Apja erdészként dolgozott, hat életben maradt gyermeke közül Christoph Willibald volt a legidősebb, a család 1717-ben Csehországba költözött. Gluck a prágai egyetemen filozófiát tanult, zenei tanulmányokat folytatott, és egyházi kórusokban énekelt. Később Milánóban képezte magát, tandíját tánctermi hegedűsként teremtette elő. Első operái olasz stílusban mitológiai vagy történelmi témákat dolgoztak fel, ekkoriban kezdődött több évtizedes munkakapcsolata Metastasio olasz librettistával.
Egy angliai megbízatás során megismerkedett Händellel, akivel 1746-ban közös koncertet is adott, az ő oratóriumai mellett Rameau francia zeneszerző operái tettek rá mély benyomást. 1750-ben megnősült, felesége hozományának köszönhetően anyagi gondjai megszűntek. Elfogadta a bécsi udvari opera karmesteri tisztségét, a társulatnak több vígoperát és balettzenét szerzett, köztük a nagy sikerű Don Juant (1761).
Az 1770-es években Párizsban is élt, a francia udvarban pártfogója volt a tragikus sorsú Marie Antoinette (Mária Terézia lánya), aki még Bécsben növendéke volt. Gluck 1779-ben végleg visszaköltözött Bécsbe, itt érte a végzetes agyvérzés 1787. november 15-én. A következő év áprilisában emlékkoncertet tartottak a tiszteletére, amelyen tanítványa és barátja, a Mozart vetélytársaként elhíresült Antonio Salieri vezényelt.
Gluck azt vallotta, hogy az operának zenedrámává kell átalakulnia, amelyben a zene a drámát szolgálja. A nézőt az egymáshoz lazán kapcsolódó, bravúros áriák helyett a logikusan kibontakozó cselekménynek kell lenyűgöznie.
Következetesen mellőzte az olasz operák külső csillogását, a legfontosabbnak az egyszerűséget tartotta. Célja volt az énekesek önkényének és a zeneszerzők önzésének megszüntetése, a visszatérés a zene eredeti rendeltetéséhez, a költői szöveg hű kifejezéséhez és az érzelmek ábrázolásához.
Ilyen téren az első, egyben legismertebb műve, amely már a tradíciókkal való egyértelmű szakítást jelentette, az 1762-ben bemutatott Orfeusz és Eurüdiké volt. Ebben a mitológiai történetet happy enddel fejezte be, nála Eurüdiké rendben kiszabadul az alvilágból és a szerelmesek boldogan élnek tovább.Az opera 1774-es párizsi bemutatója hatalmas vihart kavart, még úgy is, hogy Gluck az ottani ízléshez alkalmazkodva az altszerepet tenorra változtatta, mert a francia publikum nem viselt volna el férfihang nélküli dalművet.