Csak egy dolgot tartottak szem előtt a tervezők: a szerencsés tulajdonosok arcán mosoly villanjon, mégpedig minden egyes gázadáskor. Mindenekelőtt álljunk meg a névválasztásnál néhány szóra: a griff ugye a mítoszokból ismert ősi lény, a félig oroszlán, félig ragadozó madár. Az Iso pedig nem véletlenül áldotta meg a Grifo névvel sportautóját, ugyanis a gyönyörű, olasz vonalakkal megáldott négykerekű a lemezek alatt bizony nyers amerikai technikát hordoz.
Az Iso története Olaszországban kezdődött, amikor Renzo Rivolta úgy döntött, autókat fog gyártani. Első modellje az Iso Rivolta volt, melynek formatervezője maga Giorgetto Giugiaro volt, aki akkor még a most megszűnni látszó Bertone stúdiónál tevékenykedett. Az 1962-ben bemutatott, hétliteres Corvette motorral szerelt Rivolta végül nagy siker lett, és ekkor Giotto Bizzarrini – aki szintén részt vett a jármű fejlesztésében – próbálta rávenni a gyártulajdonost, hogy a meglévő túraautójuk mellett vágjanak bele egy valódi sportautó megalkotásába.
Így kezdődött a Grifo története. Alapjait Bizzarrini kezdte el fejleszteni, méghozzá egy Rivolta lerövidített padlólemezéből. A karosszériát ismét a Bertone műhelyében készítették el, ám az autó nem sikerült tökéletesre, ugyanis a szélcsatornás kísérletek híján aerodinamikai problémák adódtak, méghozzá nem is kicsik. A Grifo eleje 150 km/h felett pillekönnyűvé vált, ami hatalmas veszélyeket rejtett önmagában. Ezt a hibát azonban könnyedén tudták orvosolni a Bertone szakemberei, így 1965-ben elkezdődhetett a sorozatgyártás.
A rendkívül finom vonalakkal megáldott sportautó első példánya a hétliteres erőforrás 365 lóerős verziójával készült, és egy négysebességes manuális váltó vitte az erőt az aszfaltra. A Ferrari 365 GTB/4 Daytona és a Lamborghini Miura ellenfeleként számon tartott Grifót az Isonál később megpróbálták inkább az álomautó kategória felé terelni, melynek eredményeképpen finomabb anyagok és új marketingstratégia vette kezdetét.
A gondokkal küzdő gyár aztán egy Grifo Targával próbált előre menekülni, ám a valódi újításra egészen 1968-ig kellett várni, amikor is bekerült az autóba a big blockként emlegetett hétliteres 435 lóerős Corvette erőforrás, melyhez ismét egy négyfokozatú váltót társítottak. A Grifo Super nevet kapó autó papíron akár a 300 km/h-s sebességet is képes lehetett átlépni.