1853-ban a bizonyítékok elégtelensége miatt szabadon bocsátották, de ekkorra házassága megromlott, ezért feleségétől 1854-ben elvált, s három gyermekével anyjához költözött Sztregovára. Az önkényuralom átmeneti enyhülése idején visszatért a közéletbe, 1861-ben a balassagyarmati kerület országgyűlési képviselőjének választották meg.
Házasságának kudarca elmélyítette pesszimizmusát, 1859-ben írta meg a Bach-rendszert kigúnyoló A civilizátor című szatíráját. 1860-ban fejezte be Mózes című drámáját, amely biblikus példázatban keres választ a szabadságharc bukását követő időszak kérdéseire.
Fő műve, Az ember tragédiája írásába több előzetes változat után 1859. február 17-én kezdett, a munkát 1860. március 20-án fejezte be. A 15 színre tagolódó, Ádám és Éva alakja köré fonódó mű az emberi lét nagy kérdéseire keres magyarázatot, nagyszabású kísérlet a történelem értelmezésére. Madách a kéziratot elküldte Arany Jánosnak, aki felismerve a dráma rendkívüli művészi értékét, de az általa itt-ott túl nyersnek érzett szöveg 4140 sorából mintegy ezret javított. A nyelvi és verselési kiigazításokat figyelembe véve a mű 1862. január 16-án látott napvilágot.
Az ember tragédiája a magyar irodalom egyik leggazdagabb alkotása, eszmeiségének egyetemessége és gazdagsága sokféle értelmezési lehetőséget kínál. Madáchot 1862-ben beválasztották a Kisfaludy Társaságba, 1863-ban a Magyar Tudományos Akadémia is levelező tagjai közé fogadta. Székfoglalóját már nem tudta felolvasni, egészsége gyorsan hanyatlott és mindössze 42 évesen, 1864. október 5-én szívelégtelenségben Alsósztregován meghalt.
(A tragédia második és harmadik felvonása is megnézhető!)
A sokáig színpadi előadásra alkalmatlannak vélt Az ember tragédiáját csak 1883. szeptember 21-én mutatták be először a Nemzeti Színházban, Paulay Ede rendezésében. Azóta számos magyar és külföldi teátrum tűzte műsorára, a Nemzeti Színházban több alkalommal is felújították. A Duna-parton felépített új Nemzeti Színház Madách drámai költeményével nyílt meg 2002. március 15-én.
