Karrierjének csúcsát – szakmai értelemben mindenképp – a Dreamgirls jelentette 2006-ban. A zenés filmben kikacsintva a komédiák világából énektudását kamatoztatta, teljesítményéért Oscar-díjra jelölték a legjobb férfi mellékszereplő kategóriában, és bár ezt nem nyerte el, a Golden Globe-díjat hazavihette. A 2007-ben forgatott Norbit című filmje ugyanakkor már-már a jó ízlés határát súrolta, kapott is érte hideget-meleget, továbbá a legrosszabb filmszínésznek járó Arany Málna-díjat, mindjárt hármat. Mindez azonban aligha zavarta, hiszen sztárgázsija ekkoriban 20 millió dollár volt filmenként, amit meg is kapott a kegyeiért versenyző stúdióktól.
Pár évvel később aztán a Forbes magazin már a leginkább túlfizetett filmsztárok listáján szerepeltette, hiszen olyan csúfos bukásokat kénytelen elkönyvelni, mint Az üresfejű 2008-ból vagy az Ezer szó 2012-ből. A gödörből ezúttal is kikapaszkodott, 2015-ben a legjobb amerikai humoristáknak járó rangos Mark Twain-díjjal vigasztalódhatott, Hollywoodba négy év szünet után 2016-ban a megszokott vígjátéki szerepek helyett a Mr. Church című drámával tért vissza. Ebben egy szakácsot játszott, akit egy halálosan beteg anya fogad fel hat hónapra, ám a férfi végül 15 évig marad és segít felnevelni a gyermekét.
Újabb hároméves kihagyás után 2019-ben a Netflix produkciójában készült, A nevem Dolemite című életrajzi komédia főszerepében állt a kamera elé, s Rudy Ray Moore amerikai komikus, énekes megszemélyesítéséért rendkívül kedvező kritikákat kapott. Tavaly majdnem három évtizeddel az első rész bemutatása után, az eredeti színészgárdával készítette el az Amerikába jöttem folytatását. A bemutatót még a mozikban tervezték, de a koronavírus-járvány miatt többször elhalasztották, és végül idén egy másik streaming óriás, az Amazon kínálatában debütált. Már évekkel ezelőtt beharangozták, hogy Murphy elvállalná Axel Foley szerepét a Beverly Hills-i zsaru negyedik részében, de a terv megvalósulása még várat magára.
