Kevés jót ígér az autofágia kifejezés, ha szó szerint értelmezzük. A görög eredetű szó önemésztést jelent. Ez a folyamat teszi lehetővé, hogy az éhező sejtek gyorsan energiához jussanak saját anyaguk részleges megemésztésével. Az autofágia legfontosabb funkciója nem a tápanyag biztosítása, hanem a káros vagy felesleges sejtalkotók lebontása és eltávolítása. Ezek a károsodott fehérjék méregként hatnak, ezért a sejtek normális működésének fenntartásához, anyagaik megújításához elengedhetetlen, hogy meg tudjanak szabadulni tőlük.
Azok az alkotórészek, amelyekre nincs szükség, belekerülnek a sejt belsejében lévő, membránnal határolt zsákocskákba, a lizoszómákba, ahol az enzimek lebontják őket. Ezt a folyamatot elektronmikroszkópos vizsgálatokkal már 1956-ban felfedezték, tudtuk meg Vellai Tibortól, az Eötvös Loránd Tudományegyetem Genetikai Tanszékének vezetőjétől, a Velgene Kft. kutatási vezetőjétől.
A lizoszómák rendkívül kicsik, nagyságukat mikrométerben, a milliméter ezredrészét jelölő mértékegységben szokás megadni. Így a genetikusok hatvan évvel ezelőtt nem vizsgálhatták az autofágiát. Ennek az az oka, hogy ők általában úgy keresik meg az adott folyamatban szerepet játszó géneket, hogy véletlenszerű mutációkat hoznak létre, majd a sok ezer minta közül kiválogatják azokat a mutáns törzseket, amelyekben kárt szenvedett a tanulmányozott folyamat. Ezután megkeresik azt a gént, amelyet a törzsben a mutáció elrontott. Ebből sejthetjük, hogy az elrontott gén a folyamatban részt vevő egyik fehérjét kódolja. Elektronmikroszkóppal azonban nem lehet efféle vizsgálatokat végezni, mert az a technika nem alkalmas sok ezer minta feldolgozására.
A Nobel-díjjal kitüntetett Oszumi Josinori nagy felfedezése éppen a vizsgálatokat akadályozó problémák áthidalása volt. Rájött ugyanis, hogy az egysejtű élesztőgombában is működik az autofágia, méghozzá az emlősök lizoszómáinál sokkal nagyobb, vakuólának nevezett hólyagban. Ezek akkorák, hogy már egyszerű fénymikroszkóppal is könnyedén tanulmányozhatók, azzal pedig viszonylag könnyedén kiválogathatók a mutánsok. A nagy áttörés után gyorsan jöttek az eredmények. Néhány éven belül tizenöt autofágiagént írtak le a kutatók. Majd ezen élesztőgének rokonait megkeresték magasabb rendű szervezetekben, így az autofágia molekuláris mechanizmusát is sikerült feltárniuk. A molekuláris gépezet megismerése elvezetett a folyamat biológiai funkcióinak megismeréséhez.
„Engem azért kezdett érdekelni az autofágia, mert a sejtek öregedését éppen azoknak az anyagoknak a felhalmozódása okozza, amelyek eltávolítása az autofágia feladata lenne. Amint a károsodott sejtrészek lebontása lelassul, a káros hatású sejtösszetevők már nem bontódnak le. Így a működés kórossá válik, ami sejtpusztulást is okozhat – mondja a genetikus. – Ha a sejtek tömegesen halnak el ilyen okok miatt, akkor időskori betegségek, például a rák különböző típusai, neurodegeneratív elváltozások (ezek közül a leggyakoribbak az Alzheimer-, a Parkinson- és a Huntington-kór) vagy akár II-es típusú cukorbetegség alakulhatnak ki. Azt korábban is tudtuk, hogy ezeket a betegségeket a sejtben felhalmozódó molekuláris károsodások okozzák. De mára az is világossá vált, hogy a legtöbb ilyen betegség hátterében az autofágia nem megfelelő működése érhető tetten.
Az, hogy többféle betegséget okozhat egyetlen mechanizmus hibája, új helyzetet teremtett a gyógyszerkutatásban is. Eddig általában úgy fejlesztettek új gyógyszereket, hogy vettek egy jól meghatározható kórképet, és ahhoz kerestek ellenszert. Időskorban azonban sokféle sejtpusztulás okozta betegség jelentkezhet akár egy időben is a betegekben. Tehát ha meggyógyítanánk az egyiket, érvel Vellai Tibor, azzal csak azt érnénk el, hogy a beteg egy másik öregkori betegségben fog szenvedni. Életminősége ezért nem javulna jelentősen, és ugyanúgy meg is halhatna. A mai kutatási trend ezért az, hogy nem egyedi betegségeket kezelünk, hanem az egészséges öregkor időtartamát próbáljuk meghosszabbítani az elváltozások megakadályozásával, kialakulásuk késleltetésével.
Ebben a stratégiában pedig az autofágia tűnik a kulcsszereplőnek. Ha gyógyszermolekulák segítségével tudnánk aktiválni az önemésztést, azzal elméletileg számos időskori betegség kialakulását tudnánk megakadályozni vagy késleltetni. Ezen elv mentén kezdett néhány éve autofágiaserkentő gyógyszerhatóanyagokat keresni a Velgene Biotechnológiai Kft.
– Találtunk is több olyan ígéretes kismolekulát, amelyek nemcsak serkentették az autofágiát a sejttenyészetekben és kísérleti állatokban, de az időskori betegségek állati megfelelőit is gyógyítják – magyarázza Vellai Tibor. – Olyan muslincákat, egereket hoztunk létre, amelyek génmódosítás következtében különféle kórképek, például a Parkinson- vagy Huntington-kór kialakulásához vezető káros fehérjéket termelnek. Ezek az állatok a beteg emberekhez hasonló tüneteket mutatnak, például nem tudnak megfelelően mozogni. A mi autofágiaserkentő molekuláink azonban igen jó hatékonysággal gyógyítják őket. Ez azt jelenti, hogy később alakultak ki náluk a tünetek, élettartamuk pedig jelentősen, akár húsz-ötven százalékkal is növekszik.
Annak is van jelentősége, hogy a Velgene-kutatók kifejezetten kismolekulákat kerestek. Ezek némelyike ugyanis átjut az úgynevezett vér-agy gáton, azon a természetes szűrőn, amely a nagyméretű és sok esetben mérgező molekulák agyba jutását hivatott megakadályozni. Azáltal, hogy e kismolekulák eljuthatnak az agyba, még hatékonyabban tudnak fellépni az idegi leépülést okozó (neurodegeneratív) betegségekkel, például az Alzheimer-kórral szemben. Az efféle betegségek olyan gyakoriak, hogy Obama amerikai elnök szerint az amerikai gazdaság fejlődésének legnagyobb gátját az elkövetkező évtizedekben a neurodegeneratív betegségek kezelésére fordított sok milliárd dollár fogja jelenteni. Az Egyesült Államokban a 65 év felettiek közel harmada Alzheimer-kórban szenved, és ez a betegség ma még gyógyíthatatlan.
A Velgene már szabadalmaztatott néhány molekulát, de a gyógyszerré válás következő lépcsőfokához, a klinikai kísérletek megkezdéséhez tőkebevonásra van szüksége. – Egy ilyen kis magyar vállalkozás önerőből természetesen nem képes finanszírozni a klinikai teszteket. Két lehetőség áll előttünk: vagy megveszi a céget egy nagy gyógyszeripari vállalat, vagy befektetőt vonunk be – vélekedik Vellai Tibor. – A klinikai tesztek első fázisát magunk szeretnénk lebonyolítani, de utána csak a legnagyobb cégek képesek a vizsgálatok milliárd dolláros költségét fedezni. Ha minden szerencsésen és optimálisan alakulna, már öt-tíz év múlva kereskedelmi forgalomba hozható gyógyszer készülhetne a hatóanyagok egyikéből.
