1888-ra aztán elkészült a Budapest–Zimony–Belgrád–Nis–Szófia vasúti pályaszakasz, így az Orient immár valóban közvetlenül, megszakítás nélkül jutott el Isztambulba, és a menetidő 67 óra 35 percre rövidült. De megmaradt a régi útvonal is Bukarest felé, ezzel a magyar területen áthaladó pályaszakasz összesen 1048 km-t tett ki.
Az Orient Expressz az első világháborúig élte fénykorát, politikusok, uralkodók utaztak a pompázatos kocsikban, mint például I. Ferdinánd bolgár cár, Daniló montenegrói trónörökös, egy indiai maharadzsa összes feleségével és Agatha Christie, a krimik angol „királynője”. Az írónő Isztambul felé egy hóesés miatt hosszabb várakozásra kényszerült, az élmény nyomán született Gyilkosság az Orient Expresszen című regénye, amelyet Sidney Lumet amerikai rendező vitt filmre 1974-ben, az alkotásban még a legkisebb szerepeket is a legnagyobb színészek alakították.
Az első világháború után a járat elkerülte a vesztes országokat, így Magyarországot is: Párizsból a svájci Lausanne-ig, majd az Alpokon át, a Simplon alagúton keresztül Milánó, Velence, Belgrád és Szófia érintésével lehetett a török fővárosba jutni a Simplon Orienttel. A luxusvonat 1924-től 1939-ig ismét eredeti útvonalán, Budapesten keresztül közlekedett. A második világháború után elvesztette luxusjellegét, a szerelvényhez másodosztályú kocsikat is csatoltak.
Az „igazi” Orient Express 1977-ben közlekedett utoljára Párizs és Isztambul között, de 2001-ig még járt Budapestig és Bukarestig. Az útvonal ekkor Bécsig rövidült, 2007-től már csak Strasbourg–Bécs között szállított utasokat, végül 2009-ben teljesen eltűnt az európai menetrendekből. Nosztalgiajárata, a régi luxust és árakat idéző Velence Simplon Orient Expressz időnként befut a Keleti pályaudvarra is.
