Az 1880-as évek elejére a kelet-európai vasúthálózat bővülésének köszönhetően a korábban Párizst és Bécset összekötő gyorsvonatok már Budapesten át Bukarestig közlekedtek. Ez adta az ötletet Georges Nagelmackers belga bankárnak, hogy egy egész Európát átszelő vonatot indítson, amely a mesés Kelet felé, egészen Isztambulig repítené utasait. Az általa alapított Nemzetközi Vasúti Hálókocsi Társaság (CIWL) amerikai mintára készült forgóvázas kocsikat szerzett be, az étkező- és hálókocsikat minden kényelmet kielégítő berendezéssel látta el.
Monogramos bőrgarnitúrák, csillogó díszes réztárgyak várták a vastag pénztárcájú utasokat, a kocsikat gőzzel fűtötték, bennük gyertyával, majd később gázzal világítottak. Az első világháborúig használt pazar kivitelezésű favázas és faburkolatos vagonok oldalát az egyik fő részvényes, a belga király oroszlános királyi címere díszítette. (Egy ilyen, a kor legszebbikének tartott vasúti kocsi a budapesti Magyar Vasúttörténeti Parkban is látható.)
Az Orient Expressz a próbajárat, a „villámvonat” (Train Éclair) 1882-es Párizs–Bécs közötti sikeres útja után egy évvel, nagy hírverés közepette indult útnak Párizsból Isztambul felé. A vonatra csak első osztályú jegyet lehetett váltani, ezért a kalandvágyó és gazdag utasok a 457 aranyfrank menetdíjra 20 százalék felárat is fizettek. A szerelvény öt kocsiból állt, a mozdonyt egy poggyászkocsi, majd két háló- és étkezőkocsi követte, amelyhez egy újabb poggyászkocsit kapcsoltak.
Az expressz első öt évében a Strasbourg–Stuttgart–München–Bécs–Budapest–Temesvár–Orsova–Bukarest útvonalon haladt. Több mint két és félezer kilométer megtétele után, két és fél nap múlva ért a havasalföldi Gyurgyevóba (Giurgiu), ahol az utazók hajón keltek át a Dunán a bulgáriai Ruszéba, innen újabb hét órás vonatozás után Várna következett, ahonnan 15 órás tengeri hajózás után érkeztek meg a végállomás Isztambulba. Az összesen 3186 km-es út 83 óráig és 30 percig (3 és fél napig) tartott, beleértve a hajóutat is, a szerelvény magyar szakaszon 689 km-t tett meg. Az Orient első útja nemcsak az átszállás miatt volt viszontagságos: a menetidőt dunai árvíz, földcsuszamlás és hóakadály is növelte. A luxusvonatra 1891-ben görög rablók támadtak, és csak váltságdíj fejében engedték szabadon az utasokat és a személyzetet.
1888-ra aztán elkészült a Budapest–Zimony–Belgrád–Nis–Szófia vasúti pályaszakasz, így az Orient immár valóban közvetlenül, megszakítás nélkül jutott el Isztambulba, és a menetidő 67 óra 35 percre rövidült. De megmaradt a régi útvonal is Bukarest felé, ezzel a magyar területen áthaladó pályaszakasz összesen 1048 km-t tett ki.
Az Orient Expressz az első világháborúig élte fénykorát, politikusok, uralkodók utaztak a pompázatos kocsikban, mint például I. Ferdinánd bolgár cár, Daniló montenegrói trónörökös, egy indiai maharadzsa összes feleségével és Agatha Christie, a krimik angol „királynője”. Az írónő Isztambul felé egy hóesés miatt hosszabb várakozásra kényszerült, az élmény nyomán született Gyilkosság az Orient Expresszen című regénye, amelyet Sidney Lumet amerikai rendező vitt filmre 1974-ben, az alkotásban még a legkisebb szerepeket is a legnagyobb színészek alakították.
Az első világháború után a járat elkerülte a vesztes országokat, így Magyarországot is: Párizsból a svájci Lausanne-ig, majd az Alpokon át, a Simplon alagúton keresztül Milánó, Velence, Belgrád és Szófia érintésével lehetett a török fővárosba jutni a Simplon Orienttel. A luxusvonat 1924-től 1939-ig ismét eredeti útvonalán, Budapesten keresztül közlekedett. A második világháború után elvesztette luxusjellegét, a szerelvényhez másodosztályú kocsikat is csatoltak.
Az „igazi” Orient Express 1977-ben közlekedett utoljára Párizs és Isztambul között, de 2001-ig még járt Budapestig és Bukarestig. Az útvonal ekkor Bécsig rövidült, 2007-től már csak Strasbourg–Bécs között szállított utasokat, végül 2009-ben teljesen eltűnt az európai menetrendekből. Nosztalgiajárata, a régi luxust és árakat idéző Velence Simplon Orient Expressz időnként befut a Keleti pályaudvarra is.
