Spitaels 1981-től 1992-ig vezette az ország francia ajkú szocialista pártját. A nyolcvanas években miniszterelnök-helyettes volt négy olyan koalíciós kormányban is, amelyet Wilfried Martens flamand kereszténydemokrata politikus – az Európai Néppárt jelenlegi elnöke – vezetett.
A belga politikai élet alakításához azonban azzal járult hozzá leginkább, hogy a kilencvenes évek elején elvállalta a francia ajkú Vallónia tartományi miniszterelnöki posztját, és előmozdította a tartományok önálló döntési jogköreinek kiszélesítését, megerősítette a belga államszerkezet föderációs jellegét.
Guy Spitaels politikai karrierjét a nyolcvanas évekre visszanyúló nagy belga korrupciós botrány, az Augusta–Dassault-ügy törte ketté. Azt, hogy a légijármű-konszernektől elfogadott kenőpénz politikai döntéseket is befolyásolt-e ténylegesen, a látványos perben nem sikerült egyértelműen tisztázni. Spitaels azonban két év felfüggesztett börtönbüntetést kapott. Ugyanezen ügy miatt volt kénytelen lemondani NATO-főtitkári tisztségéről Willy Claes flamand szocialista politikus, aki a pénzek törvénytelen kifizetése idején gazdasági miniszter volt.
