O\'Toole a zöld sziget nyugati felén született, de az angliai Leedsben nőtt fel szegényes körülmények között. Iskoláit 14 évesen hagyta félbe, ezután egy helyi lapnál volt küldönc, később kritikus. Katonai szolgálatának letöltése után Anglia színházait járta sorra, így jutott el Stradford-upon-Avonbe, a Lear király bemutatójára, és az élmény hatására eldöntötte: ő is színész lesz. Megfelelő végzettség híján ösztöndíjasként jutott be a londoni királyi színiakadémiára, és a hatvanas évek elején már elismert Shakespeare-színészként tartották nyilván.
Karrierje 1962-ben ívelt fel, amikor őt választották ki a legendás angol hírszerzőről szóló Arábiai Lawrence című film főszerepére (igaz, csak azután, hogy a szerepet Marlon Brando és Albert Finney is visszautasította). Alakításáért Oscar-díjra jelölték (2006-ban egy szakmai magazin egyenesen minden idők legjobb színészi teljesítményeként méltatta), és egycsapásra a legnagyobb sztárok között találta magát. A világítóan kék szemű O\'Toole játszott melodrámában, musicalben, komédiában és történelmi eposzban, emlékezetes volt mint II. Henrik a Becketben (újabb Oscar-jelölés), mint Lord Jim és mint hamisítvány-szakértő magánügyvéd a bájos Audrey Hepburn partnereként a Hogyan kell egymillió dollárt lopni? című alkotásban, avagy Don Quijoteként a La Mancha lovagjában. A hatvanas évek végén és a hetvenes évek elején újabb három alkalommal jelölték Oscar-díjra, a Viszlát, Mr. Chips és Az oroszlán télen című filmekben (utóbbiban ismét II. Henrik király volt), valamint A felső tízezer című angol vígjátékban nyújtott alakításáért.
A világhírnévnek azonban árnyoldalai is voltak. A mélyről jött színész magánéletét botrányok tarkították, házassága zátonyra futott, pályafutását, sőt életét is súlyosan veszélyeztette alkoholizmusa. Karrierjének mélypontját az 1977-ben készült, néhol pornográfiába hajó Caligula jelentette, ennek bemutatója után a közönség a Macbeth premierjén lefütyülte a színpadról.
O\'Toole mégis képes volt a visszatérésre: 1980-ban A kaszkadőr, majd két évvel később A legkedvesebb évem című filmben ismét, immár hetedszer jelölték az Oscar-díjra. A gáláról azonban mindig üres kézzel távozott, így amikor 2003-ban életmű-Oscarral jutalmazták, szarkasztikus levélben kérte: várjanak még tíz évig, ő pedig igyekszik egy „rendes” díjat kiérdemelni. A filmakadémia nem hajlott a halasztásra, így a színész végül mégis átvette a kitüntetést. A helyzet iróniája, hogy nem sokkal később, 2006-ban a Vénusz című filmért, amelyben egy idős színészt (többé-kevésbé önmagát) alakította, nyolcadszor is jelölték az Oscar-díjra, amelyet nyolcadszor sem kapott meg. Kapott viszont négy alkalommal Golden Globe-díjat, de büszkélkedhet a brit filmes akadémia BAFTA-díjával, valamint televíziós szerepért járó Emmy-díjjal is, színpadi pályafutását 2000-ben Laurence Olivier-díjjal ismerték el.
A színész fél évszázados pályafutása során több mint kilencven filmben szerepelt, többnyire valós személyeket keltett életre. A filmvásznon volt király, császár, herceg és pápa, de Hindenburg kancellár és az idős Casanova is.
O\'Toole néhány hete bejelentette visszavonulását a filmezéstől és a színpadtól, mondván, már nincs erre ereje. Szavai szerint „száraz szemmel és mély hálával” búcsúzik szakmájától. Utolsó filmjeinek, a Katherine of Alexandria és a Mary Mother of Christ című alkotásoknak most folynak az utómunkálatai.
Magánéletéről ismert, hogy az angol Sunderland fociklub szurkolója, valamint nagy rajongója a krikettnek és a rögbinek is. Mostanában napjai nagy részét azzal tölti, hogy megírja önéletrajzának harmadik kötetét.
