A Tolna megyei Felsőrácegrespusztán született, ahol apja uradalmi gépész volt. Tanulmányait a pusztai népiskolában kezdte, majd Simontornyán, Bonyhádon, Dombóváron tanult. 1916-ban, szülei válása után édesanyjával a fővárosba költözött, itt érettségizett. 1918–19-ben aktívan részt vett a baloldali diákmozgalomban, önként állt a kommün katonái közé, tizenhét évesen harcolt a román csapatok ellen vívott szolnoki ütközetben. Első verse El ne essél, testvér címmel 1920-ban, név nélkül jelent meg a Népszavában.
Érettségi után a budapesti tudományegyetem magyar–francia szakos hallgatója volt, de illegális tevékenysége miatti letartóztatástól tartva 1921 végén elhagyta Magyarországot, Párizsba ment. A nagy hírű Sorbonne-on hallgatott filozófiát, pszichológiát, irodalomtörténetet és francia nyelvészetet, könyvkötésből tartva fenn magát. 1926-ban térhetett haza. Évekig biztosítási intézetnél tisztviselő, majd 1948-ig sajtóelőadó volt a Magyar Nemzeti Banknál. 1939-ben megnősült, felesége Kozmutza Flóra gyógypedagógus-pszichológus, hű társa, majd a költő halála után hagyatékának gondozója, néhány fontos kötet kiadója volt.
Illyés avantgárd stílusban írt első verseit Kassák Lajos Munka című lapja közölte, de a következő évben már a Nyugatban jelent meg kritikája, utána pedig ez a folyóirat lett költeményeinek fő publikációs fóruma. Babits Mihállyal, Kosztolányi Dezsővel, Tóth Árpáddal ők alkották a Nyugat második nemzedékét. 1928-ban a Nyugat adta ki első verseskötetét Nehéz föld címmel.
A harmincas évek elejétől Illyés az irodalmi közélet jelentős szereplője: munkatársa volt a Válasznak, 1934-ben részt vett az első szovjet írókongresszuson, 1937-ben egyik alapítója volt a Márciusi Frontnak. Babitscsal együtt szerkesztette a Nyugatot, a költő halála után pedig – 1941–44 között – a lap utódjának, a Magyar Csillagnak a főszerkesztője lett. A német megszállás után a fővárosban és vidéken bujkált.
A háború utáni néhány évben aktívan részt vett a közéletben: egyik vezetője volt a Nemzeti Parasztpártnak, dolgozott mint országgyűlési képviselő, 1946 és 1949 között szerkesztette az újraindult Választ. 1948-tól visszavonult a közélettől, és csak írói munkásságának élt. A hatvanas-hetvenes években íródelegációk tagjaként sokat utazott külföldre. 1969-ben a nemzetközi PEN egyik alelnökévé is megválasztották.