Roth Newarkban született Galíciából bevándorolt zsidó család gyermekeként. A Chicagói Egyetemen 1955-ben angol irodalomból szerzett diplomát, 1958-ig az egyetemen tanított, majd Guggenheim-ösztöndíjat kapott. Ekkor már nemcsak tanította, hanem művelte is az irodalmat, rövidprózákat és bírálatokat írt. Később rangos egyetemeken kreatív írást és összehasonlító irodalmat oktatott, 1992-ben vonult nyugdíjba.
1959-ben megjelent első elbeszéléskötete, az Isten veled, Columbus elnyerte a tekintélyes amerikai Nemzeti Könyvdíjat. Az 1969-es Portnoy-kór című regényét a kritika úgy minősítette: korai Woody Allen-film könyv formában; a főhős, Alexander Portnoy a pszichológusához intézett monológban beszél bizarr szexuális szokásairól, erotikus fantáziáiról. Az olykor már a pornográfia határait súroló szöveg a későbbi Roth-regényeknek is jellemzője, erősen fallocentrikus világképe miatt a feministák nem túlzottan kedvelik az írót. Roth kétszer nősült és kétszer vált el, második felesége, Claire Bloom angol színésznő a válás után írott, A babaház elhagyása című művében nem éppen kedvezően tüntette fel volt férjét.
A hetvenes években Roth írt politikai pamfletet A mi bandánk címmel, The Breast (A mell) című regénye Franz Kafka Átváltozásának szatirikus átirata. Az évtized végén alkotta meg egyik írói alteregóját, Nathan Zuckermann a főhőse lett A megszabadított Zuckermann, a Zuckermann: Trilógia és epilógus, Szellem el című regényeinek. Másik kedvelt szereplője David Kepesh, aki többek között A haldokló állat című regényének főszereplője.
Roth írói fénykorát az 1993-as Shylock-hadművelet című regényétől számítják, az azóta eltelt két évtizedben születtek legérettebb, legfontosabb regényei. Ilyen az 1995-ös Sabbath színháza, a terrorizmus kérdéseit feszegető Amerikai pasztorál, a második világháború utáni kommunista boszorkányüldözés, a mccarthyzmus időszakát megelevenítő Kommunistához mentem feleségül, a kilencvenes évekbeli amerikai kisebbségpolitikára reflektáló Szégyenfolt.
Regényeiben a társadalmi tematika mellett fontos szerep jut a család, házasság, szerelem, szexualitás problémakörének, számos művében foglalkozik az amerikai zsidó lét, az amerikai zsidó irodalom kérdéseivel. Az utóbbi években írott műveiben, A haldokló állatban, a 2006-os Akárkiben és a 2009-ben kiadott Kiégés című regényében az öregedéssel, a halállal való szembenézés is megjelenik. A haldokló állatból készült film Elégia címmel került a mozikba, Ben Kingsley és Penelope Cruz főszereplésével.
Eddigi utolsó regénye, a második világháború idején játszódó Nemezis 2010-ben jelent meg. Ebben Roth többször feldolgozott archetipikus témáját írja meg, ahogy a magyar kiadás ajánlója fogalmaz: „Van egy tökéletes ember, akit a sors mégis tönkre tesz.” Elképzelhető, hogy ezzel zárul írói pályája, mivel a szerző tavaly novemberben egy interjúban azt mondta: „Az elkövetkező tíz évben nem áll szándékomban írni. Nyíltan fogalmazva: abbahagytam. A Nemesis volt az utolsó könyvem”.
Roth sikeres és ünnepelt író, aki az olvasók szeretetén túl számos díjjal is büszkélkedhet. Háromszor részesült a PEN Club Faulkner-díjában, az Amerikai pasztorál elnyerte a Pulitzer-díjat, 2006-ban a PEN Club Nabokov-díjával, 2007-ben a Saul Bellow-díjjal tüntették ki. 2011-ben neki ítélték a kétévente kiosztott, igen rangos Nemzetközi Man Booker Díjat, tavaly pedig megkapta a spanyol Nobel-díjként is emlegetett Asztúria Hercege díjat irodalom kategóriában. A szerzőt évek óta emlegetik az irodalmi Nobel-díj várományosaként, de ezt a kitüntetést még nem nyerte el.
