A Virginia állambeli Richmondban született Shirley MacLaine Beatty néven – keresztneve tisztelgés a híres gyerekszínész, az idén elhunyt Shirley Temple előtt –, öccse a szintén Oscar-díjas színész-rendező Warren Beatty. Szinte előbb tudott táncolni, mint járni, egész kiskorától balettezett, a tánc annyira magával ragadta, hogy egyszer törött bokával táncolta végig az előadást. Idővel nyilvánvaló lett, hogy magassága miatt soha nem lehet balerina, ő mégis ragaszkodott a szerepléshez. Csatlakozott a középiskolai pomponlánycsapathoz és a színjátszó körhöz, az egyik szünidő alatt a Broadway egyik színházában volt kartáncos. Érettségi után visszatért a színpadra, immár elhagyva nevéből a Beattyt.
Élete úgy alakult, mint a mesében: az egyik darabban a főszereplő megsérült, neki kellett beugrania, és a nézőtéren éppen ott ült Hal B. Wallis producer, aki azonnal szerződtette a Paramount Pictures vállalathoz. A filmvásznon 1955-ben Alfred Hitchcock Bajok Harryvel című filmjében debütált, amely nem a legendás rendező legnagyobb filmje, de remek alkalom volt tehetsége megcsillantására. MacLaine pezsgett, tiszteletlen volt és csábító, alakításáért 1955-ben megkapta a legjobb új csillagnak járó Golden Globe-díjat.
A következő évben hindu hercegnőt játszott a Nyolcvan nap alatt a Föld körül című Verne-regény filmváltozatában, 1958-ban pedig már Oscar-díjra jelölték a Rohanva jöttek című alkotásban. A Vincente Minnelli rendezte film, amelyben partnere Frank Sinatra volt, találóan adta vissza egy kor hangulatát és a háború utáni elveszett nemzedék életérzését. Két évvel később ismét esélyes volt az Oscar-díjra a Legénylakás című, Billy Wilder rendezte komédiában Jack Lemmon oldalán nyújtott alakításáért, de a kitüntetést végül Elizabeth Taylor halászta el előle, Shirley a Golden Globe-díjjal vigasztalódhatott.
Wilder 1961-es, Végzetes rágalom című filmjében egy tanár szerepét osztotta rá, akit egy lánytanítványának ármánykodása miatt elbocsátanak. A forradalmian új témájú filmben partnere Audrey Hepburn volt. 1963-ban az Irma, te édes című moziban ismét együtt dolgozott Jack Lemmonnal és Billy Wilderrel, jutalma újabb Golden Globe-díj volt. 1967-ben az olasz rendező, Vittorio De Sica megkeresésére elvállalta A nő hétszer című felhőtlen komédia főszerepét, amelyben Peter Sellersszel és Michael Caine-nel játszott együtt.
