Nagy műveltségű értelmiségi családból származott, apja a helyi főgimnázium tanára, később igazgatója volt, édesanyja révén volt unokatestvére a szintén jeles író, Csáth Géza. Gimnáziumi tanulmányait Szabadkán és Szegeden végezte, tizenhat éves korában már versét közölte a Budapesti Napló.
1903-tól járt a pesti egyetem magyar–német szakára, a Négyesy László professzor vezette stílusgyakorlatok résztvevőjeként kötött barátságot Babits Mihállyal és Juhász Gyulával. 1904-ben a bécsi egyetemre iratkozott be, de egy év múlva hazatért. Nem folytatta tanulmányait, a Pesti Napló munkatársa lett.
Első verseskötete, az 1907-ben megjelent Négy fal között lelkes kritikai fogadtatásra talált, egyedül Ady bírálta. Kosztolányi szívére vette a kritikát, később több cikket írt Adyról, a leghíresebb Az írástudatlanok árulása (1929) című, sok vihart kavart esszé-pamflet, amelyben időszerűtlennek minősítette az irodalmi kánonba akkor már beemelt Ady költészetét. (A két költő ellentmondásos viszonyáról Veres András irodalomtörténész írt filológiai regényt Kosztolányi Ady-komplexuma címmel, e könyv 2012-ben jelent meg a Balassi Kiadónál – a szerk.)
Kosztolányi 1908-tól, a Nyugat indulásától a lap állandó szerzője volt, Babits, Tóth Árpád, Karinthy, Füst Milán társaságában. 1910-ben jelent meg A szegény kisgyermek panaszai című versciklusa, amely meghozta számára az igazi sikert.
Ekkor ismerkedett meg Harmos Ilona színésznővel (akit Görög Ilonának nevezett el), s 1913-ban összeházasodtak. Mindez nem gátolta meg a költőt abban, hogy más nőkkel folytasson szerelmi viszonyt, sőt rendszeresen kereste a pénzért megvásárolható nők kegyeit is.
Mint oly sok művész, az első napokban támogatta az 1919-ben kikiáltott Tanácsköztársaságot, de a proletárdiktatúrával nem értett egyet, a kommün bukása után a szélsőjobboldali Új Nemzedék című lap Pardon rovatába írt vitatható értékű cikkeket. Egy ideig Szabó Dezső oldalán részt vállalt az Írószövetség munkájában, de 1920-ban viszonyuk megromlott, személyeskedő hírlapi vitába torkollott. A vitát Kosztolányi a Nero, a véres költő című regényével zárta le, amelyben Néró alakjában állítólag Szabó Dezsőt írta meg. A regény német kiadásához Thomas Mann írt előszót, akivel a költő jó kapcsolatban volt.
A húszas évek a prózaíró Kosztolányi kibontakozásának időszaka, egymás után jelentek meg máig is igen népszerű regényei: a húga alakját megidéző Pacsirta, az Aranysárkány, majd az Édes Anna, amelynek témáját feleségétől kapta. Mindhárom regényből nagy sikerű film is készült. A prózaírás mellett a magyar nyelv védelmében is jelentős szerepet játszott, számos cikkben támadta a nyelvhasználat idegenszerűségét, a legtöbben talán a tíz legszebb magyar szóról szóló összeállítását ismerik.
1930-ban a Kisfaludy Társaság tagjává és a Magyar PEN Club elnökévé választották, ezután hosszabb ideig külföldön, Grenoble-ban, majd Londonban tartózkodott. Hazatérése után jelentős szerepet játszott a PEN Club budapesti kongresszusának megszervezésében.
1933-ban jelent meg Esti Kornél című műve, amelynek főhőse a szerző alteregója, lélekmása. A művet Babits kedvezőtlenül fogadta, s ez amúgy is hidegülő barátságuk megszakadásához vezetett.
Kosztolányi ekkoriban fedezte fel magán a gégerák tüneteit, s írásainak fontos jelképe lett „a halál vad aether-szaga". Ötvenedik születésnapján a Nyugatban köszöntötték kortársai, és megjelent Számadás című kötete. Megismerkedett Radákovich Máriával, élete utolsó nagy szerelmével, a Szeptemberi áhítat ihletőjével.
Állapota egyre romlott, több műtéten is átesett. 1936 elején Stockholmban is kezelték, de hangját teljesen elvesztette, élete utolsó időszakában már csak írásban tudott érintkezni környezetével. 1936. november 3-án halt meg Budapesten. Decemberben a Nyugat különszámmal adózott emlékének, 1938-ban felesége megírta regényes életrajzát.
2010-ben Budapesten, a költő egykori, Bartók Béla úti lakóházán emléktáblát avattak, a Magyar Nemzeti Bank pedig ötezer forint névértékű ezüst emlékpénzt bocsátott ki születésének 125. évfordulója alkalmából. Nevét viseli a szabadkai színház, Budapesten, a róla elnevezett téren szobra is áll.
