Apja tőzsdeügynök, anyja egyetemi tanár volt, ereiben finn, angol és skót vér csörgedezik. Tízévesen határozta el legjobb barátjával, a nála két évvel fiatalabb Ben Affleckkel, hogy színészek lesznek és mindent ennek rendeltek alá. Matt Damon három év után még a Harvard Egyetem angol szakát is otthagyta, de filmes karrierje csak nem akart beindulni: 1992-ben kapott ugyan egy főszerepet, de a film és ő sem keltett feltűnést. A kritika csak a Bátrak igazsága című filmdráma után szólt elismerően alakításáról, a heroinfüggő, az Öböl-háború traumájával vívódó katona szerepéért húsz kilót fogyott. 1997-ben, miután egy idealista ügyvédet játszott Francis Ford Coppola Az esőcsináló című filmjében, már azt írták róla: „a sztárság küszöbén áll”.
A végső lépést a Good Will Hunting című filmmel tette meg: a forgatókönyvet még a Harvardon töltött évei alatt kezdte írni, majd a küszködés ideje alatt csiszolgatta Ben Affleck társaságában. Az ötletet megvette az egyik nagy stúdió, amely még abba is beleegyezett, hogy a huszonéves Matt Damon és Ben Affleck játssza a főszerepet. Nem bánták meg: a hányatott sorsú fiatal matekzseniről szóló alkotás a költségek tízszeresét hozta be, s 1998-ban kilenc kategóriában jelölték Oscar-díjra. Damont a legjobb főszereplők közt megelőzte ugyan Jack Nicholson, de barátjával ők nyertek a forgatókönyvírók között. A forgatókönyvért begyűjtötték a Golden Globe-díjat is, Damont a Berlinalén Ezüst Medve-díjjal tüntették ki.
Hamarosan Steven Spielberg instruálta a II. világháborús filmdráma, a Ryan közlegény megmentése címszerepében, majd Anthony Minghella A tehetséges Mr. Ripley című thrillerben. Nevét és arcát legtöbben a Bourne-filmekből ismerik, a nagy sikerű sorozat három részében keltette életre az amnéziás bérgyilkost, s bár a negyedik részt nem vállalta, a 2016-os folytatásban ismét ő lett Jason Bourne.
Rendre feltűnt a humorral átszőtt, sok csavarral teli, parádés szereposztású Ocean's-filmekben, de forgatott komoly filmdrámákat is, mint a Sziriana című politikai krimi, a Martin Scorsese rendezte A téglában rendőrök közé beépült maffiózót alakított. 2009-ben a Nelson Mandela életét feldolgozó, Clint Eastwood által rendezett A legyőzhetetlen című életrajzi drámában jelölték a legjobb férfi mellékszereplő Oscar-díjára, majd a Zöld zóna című háborús filmben iraki tömegpusztító fegyverek után kutatott. 2006-ban Robert De Niro rendezésében forgatta a parádés szereposztású Az ügynökség című thrillert, amelyben a fiát alakító Eddie Redmayne mindössze 15 évvel volt fiatalabb nála.
