Orvosi Nobel-díj az autofágiáért

A díjjal követik azt az elmúlt években kezdett trendet, hogy gyakrabban tüntetnek ki friss kutatásokat.

Az autofágia a legalapvetőbb sejtszintű mechanizmusok egyike. Minden élőlény számára életbevágóan fontos, hogy elhasznált, szükségtelenné, gyakran mérgezővé vált saját anyagaitól megszabaduljon. Ennek folyamata az autofágia (amelynek neve önemésztést jelent). Noha a jelenség már fél évszázada ismert, csak az utóbbi évtizedekben kezdjük részleteiben is megérteni, hogy hogyan történik az élő sejtekben. Az már jó ideje tudott volt, hogy az autofágia első lépéseként membránburok képződik a megsemmisítésre ítélt anyagok körül a sejten belül, de hogy mi indítja be az önemésztést, milyen gének játszanak ebben szerepet, illetve hogyan hatnak a mechanizmusra a külső tényezők, az jó részt Oszumi professzor és munkatársainak munkája eredményeként ismertük meg.

A Nobel-bizottság sajtóközleménye szerint a díjazott munkássága paradigmaváltást idézett elő a tudományterületen. Rájöttünk ugyanis, hogy az autofágiának milyen alapvető jelentősége van a legkülönfélébb élettani folyamatokban, így az éhezéshez történő alkalmazkodásban, de a fertőzésekkel szembeni védekezésben is.

Nem ez az első Nobel-díj, amelyet a sejt saját anyagainak megsemmisítését végző mechanizmusok felfedezéséért adnak. Tizenkét évvel ezelőtt a kis méretű fehérjék lebontásáért felelős sejten belüli membránzsákocskák, a proteoszómák működésének felismeréséért és az ubikvitinnek nevezett szabályozófehérje szerepének feltérképezéséért díjazták Aaron Ciechanovert, Avram Hershkót és Irwin Rose-t kémiai díjjal. Ugyanakkor e mechanizmus nem adott magyarázatot a (molekuláris léptékben) hatalmas fehérjekomplexek és a sejtszervecskék lebontására.

Oszumi 1988-ban alapította saját laborját, ahol a sejten belüli membránnal határolt zsákocskák, a vezikulák molekuláris mechanizmusaival és főként az autofágiával kezdtek foglalkozni. Élesztőgombák sejtjeit vizsgálták, amelyek általánosan vizsgált modellszervezetek a világ megannyi kutatóhelyén. Az autofágia azonban nehezen tanulmányozható bennük, mivel sejtjeik kicsik. Oszumi bevallása szerint kezdetben még abban sem volt biztos, hogy az élesztőben valóban működik ez a mechanizmus.

Úgy okoskodott, hogy képes lehet megsokszorozni az autofágiára kijelölt sejtszervecskéket tartalmazó zsákocskák számát a sejtben, ha éheztetéssel serkenti az autofágiát, miközben a vezikulákon belüli lebontást végző enzimek génjeit génmódosító módszerekkel blokkolja. Így ugyanis létrejönnek az autofagoszómáknak nevezett membránhólyagok, de nem lesz, ami őket lebontsa. Az eredmény igen látványos volt, hiszen órákon belül megtelt az élesztőgombasejt lebontásra ítélt anyaggal telt hólyagokkal. Ezzel nemcsak bizonyította az autofágia jelenségét az élesztőben, de egy csapásra „feltalált” egy kísérleti módszert, amellyel a korábbiaknál sokkal behatóbban tudta ezt a mechanizmust vizsgálni.

Ezután sorban jöttek a korszakalkotó felfedezései. Fogta az élesztősejteket, amelyekben feldúsultak az autofagoszómák, és kémiai ágensekkel véletlenszerű mutációkat idézett elő a génjeikben. Az elv emögött a következő volt: ha a mutációk olyan génekben történnek, amelyek szerepet játszanak az autofágiában, akkor ez a gén nem fog működni, és az autofágia látható károsodást szenved. Alig egy év kellett Oszuminak és munkatársainak, hogy ezzel a módszerrel azonosítsák az első autofágiagént, majd több másikat is. Újabb kísérletekkel meghatározták e gének fehérjetermékeinek (az autofágiaenzimeknek) a térszerkezetét, működési mechanizmusuk. Felfedezték, hogy egy pontosan szabályzott, összetett, láncreakciószerű folyamat segítségével történik az autofágia sejten belüli szabályozása.

Persze az élesztősejtek csak a magasabb rendű élőlények sejtjeinek modelljeiként szolgáltak. A díjazott professzor csakhamar azonban azt is bizonyította, hogy gyakorlatilag azonos mechanizmusok működnek az emlősök, így az ember sejtjeiben is. Ez is az autofágia fontosságára utal. Az élő szervezetek legjelentősebb, pótolhatatlan mechanizmusai, és a mögöttük rejlő molekuláris háttér változik a leglassabban az evolúció során. Ez nem meglepő, hiszen ha egy esszenciális mechanizmust bonyolító génben mutáció történik, az több mint valószínű, hogy a folyamat összeomlását, és így az egyed halálát fogja okozni. Úgy tűnik hát, hogy az autofágia a sejtmaggal rendelkező (eukarióta) sejtek kialakulásának kezdeti időszaka óta sajátja.

Osumi és követői munkásságának köszönhetően ma már tudjuk, hogy az autofágia számos élettani folyamatnak elengedhetetlen része. Az önemésztés révén a stresszel küzdő sejtek gyorsan jutnak plusz energiához, miközben egyúttal védekeznek saját elhasználódott, veszélyessé vált anyagaikkal szemben is. Emellett az autofágia segít megsemmisíteni a fertőző vírusokat és baktériumokat, de ugyanilyen fontos szerepe van az embrionális fejlődésben is. Ha az autofágia zavart szenved, az olyan betegségekhez vezethet, mint a Parkinson-kór, a II-es típusú cukorbetegség vagy a rák.