Úgy okoskodott, hogy képes lehet megsokszorozni az autofágiára kijelölt sejtszervecskéket tartalmazó zsákocskák számát a sejtben, ha éheztetéssel serkenti az autofágiát, miközben a vezikulákon belüli lebontást végző enzimek génjeit génmódosító módszerekkel blokkolja. Így ugyanis létrejönnek az autofagoszómáknak nevezett membránhólyagok, de nem lesz, ami őket lebontsa. Az eredmény igen látványos volt, hiszen órákon belül megtelt az élesztőgombasejt lebontásra ítélt anyaggal telt hólyagokkal. Ezzel nemcsak bizonyította az autofágia jelenségét az élesztőben, de egy csapásra „feltalált” egy kísérleti módszert, amellyel a korábbiaknál sokkal behatóbban tudta ezt a mechanizmust vizsgálni.
Ezután sorban jöttek a korszakalkotó felfedezései. Fogta az élesztősejteket, amelyekben feldúsultak az autofagoszómák, és kémiai ágensekkel véletlenszerű mutációkat idézett elő a génjeikben. Az elv emögött a következő volt: ha a mutációk olyan génekben történnek, amelyek szerepet játszanak az autofágiában, akkor ez a gén nem fog működni, és az autofágia látható károsodást szenved. Alig egy év kellett Oszuminak és munkatársainak, hogy ezzel a módszerrel azonosítsák az első autofágiagént, majd több másikat is. Újabb kísérletekkel meghatározták e gének fehérjetermékeinek (az autofágiaenzimeknek) a térszerkezetét, működési mechanizmusuk. Felfedezték, hogy egy pontosan szabályzott, összetett, láncreakciószerű folyamat segítségével történik az autofágia sejten belüli szabályozása.
Persze az élesztősejtek csak a magasabb rendű élőlények sejtjeinek modelljeiként szolgáltak. A díjazott professzor csakhamar azonban azt is bizonyította, hogy gyakorlatilag azonos mechanizmusok működnek az emlősök, így az ember sejtjeiben is. Ez is az autofágia fontosságára utal. Az élő szervezetek legjelentősebb, pótolhatatlan mechanizmusai, és a mögöttük rejlő molekuláris háttér változik a leglassabban az evolúció során. Ez nem meglepő, hiszen ha egy esszenciális mechanizmust bonyolító génben mutáció történik, az több mint valószínű, hogy a folyamat összeomlását, és így az egyed halálát fogja okozni. Úgy tűnik hát, hogy az autofágia a sejtmaggal rendelkező (eukarióta) sejtek kialakulásának kezdeti időszaka óta sajátja.
