Szilárd és magyar emigráns tudóstársai, Wigner Jenő és Teller Ede azonnal levelet fogalmaztak Roosevelt elnöknek, a dokumentumot Einstein írta alá. A tudósok arra figyelmeztették az elnököt, hogy a nácik megépíthetik az atombombát és azt sürgették, az Egyesült Államok is kezdjen neki az ilyen irányú kísérleteknek. Ez a levél vezetett aztán el a Manhattan-tervhez, az atombomba kifejlesztéséhez.
A munkában Szilárd és az olasz Enrico Fermi kapták feladatul a láncreakció szabályozását, 1942-re megépítették a világ első atomreaktorát, szabadalmukat az Egyesült Államok jelképes áron, 1 dollárért vette meg.
Szilárd, Fermi és a többiek pontosan tudták, milyen nagyszerű és egyben szörnyű eszközt adtak az emberiség kezébe. Aggályaikat az amerikai elnökhöz írott memorandumban fejtették ki: „Olyan felfedezések, amelyeknek az Egyesült Államok népe nincs is tudatában, befolyásolhatják a nemzet jólétét a közeljövőben A bomba bevetése Japán ellen hatásos lehet, de semmivel sem igazolható.”
Ezek után 1945 augusztusában ledobták az atombombát Hirosimára és Nagaszakira, Szilárd Leó pedig elfordult a magfizikától. Megpróbálta az általa kiengedett szellemet visszazárni a palackba, a Pugwash-mozgalom élén küzdött az atomenergia békés célú felhasználásáért. Még Moszkvába is ellátogatott, visszatérte után létesült a Fehér Ház és a Kreml között forródrót. Élete hátralévő éveiben vírusbiológiával foglalkozott, a memóriát és az öregedést tanulmányozta, a biofizika egyik atyjának is őt tekintik.
1953-ban rákot diagnosztizáltak nála, orvosai lemondtak róla. Ő saját elképzelései szerint kidolgozott sugárterápiának vetette alá magát, amiről asszisztense azt írta: „Rettenetes látvány volt. Bőre teljesen elszürkült, rendkívül lefogyott, arcáról szinte fürtökben lógott a bőr. Úgy látszott, hogy mégis előző kezelőorvosainak volt igazuk”. De most is Szilárdnak lett igaza, még tíz évet élt, és amikor 1964. május 30-án szívrohamban elhunyt, a boncolás rákbetegségnek a nyomát sem mutatta ki szervezetében.
