A tinédzser Oprah csak tizenhárom éves koráig bírta anyjánál. Elmenekült otthonából, amiben szerepet játszott az is, hogy nagybátyja, unokatestvére és egy családi barát is molesztálta. Tizennégy évesen szülte meg első és egyetlen gyerekét, aki nem sokkal a világrajövetele után meghalt. Erről sosem akart beszélni, de egy családtag eladta a sztorit a National Enquirer magazinnak 1990-ben.
Oprah később apjánál talált menedéket és végleg hozzáköltözött Nashville-be. Itt szigorú szabályok fogadták, de mint egy későbbi interjúban elmondta, hálás az apjának, amiért rákényszerítette, hogy befejezze a középiskolát, és ennek köszönhetően onnan a Tennessee
állami egyetemre mehetett. – Eleinte borzasztó volt, hogy folyamatosan szembesülnöm kellett a szegénységgel. Mi a buszon mentünk – „mi” alatt az afroamerikaiakat értem – és egy osztályba jártunk azokkal a gyerekekkel, akiknek a szüleinél a mi szüleink szolgáltak – emlékezett vissza azokra az időkre.
Tizenhét évesen megnyerte a Miss Fekete Tennessee szépségversenyt, ezután pedig a helyi afroamerikaiak vezette rádió, a WVOL felvette részmunkaidős hírolvasónak. – Nagymamámnak köszönhetem, hogy az lett a szakmám, ami. Ő mondta már a templomban is, hogy arra születtem, hogy beszéljek és színpadon legyek – nyilatkozta.
Winfrey-ben a kirekesztettség érzése az egyetemen kezdett csillapodni. Ösztöndíj segítségével kommunikációt tanult, mellette pedig egy boltban is dolgozott a rádiózáson kívül. Tizenkilenc évesen ő lett a legfiatalabb és egyben az első fekete nő, aki a Nashville-i WTVF-TV-nél műsort kapott. Ezt a munkát egy Baltimore-i esti, majd egy chicagói reggeli műsor követte. Az AM Chicago egy hónapon belül a régió legnézettebb reggeli beszélgetőműsora lett. Kevesebb mint egy év telt el, amíg 1986. szeptember 8-tól a félórás műsort egyórásra növelték és megkapta a The Oprah Winfrey Show nevet.
