Az elsők között írta le – és különböztette meg a kanyarótól – a skarlátot, és elsőként világította meg a hisztéria és a vitustánc (Sydenham-betegség) természetét. Ő vezette be az ópiumtinktúra (mákony) alkalmazását a gyógyászatban, elsők között adott vasat a vérszegénységben szenvedőknek, és alkalmazta a kinint a malária kezelésében. Az akut betegségeket külső okokból származtatta, a krónikusokat viszont diétahibából, ami miatt a károsító anyag nem tud kiürülni a szervezetből. Legfőbb gyógyerőnek a természetet tartotta, hitt a friss levegő, a mozgás és a természetes növényi anyagok használatának jótékony hatásában.
Munkássága igen jelentős hatással volt az orvostudomány fejlődésére. Gyakorlati megfigyelései alapján írta meg 1666-ban első, feltűnést keltő munkáját, a lázakról szóló könyvét, amelyet 1668-ban kibővített a pestisről szóló tanulmányával. A könyv harmadik, legbővebb és legismertebb kiadása, az Observationes Medicae (Orvosi megfigyelések) 1676-ban látott napvilágot, és csaknem két évszázadig szolgálta alapműként a gyakorlati orvoslást. Legjobb munkájának a köszvényről írt értekezését (1683) tartják. 1692-ben fia kiegészítéseivel, posztumusz jelent meg utolsó, befejezett munkája, a Processus Integri (A gyógyítás folyamata).
Bár munkássága olyan neves, felvilágosult kortársai figyelmét felkeltette, mint Sir Robert Boyle fizikus és kémikus, vagy John Locke filozófus és orvos, az angol medicina atyjaként és az angol Hippokratészként csak halála után kezdték tisztelni. Az Orvosi Kollégiumban először 1727-ben említették a nevét, mint Hippokratész vetélytársáét. Ekkor ismerték el a gyógyítás módjainak megújításában és az etikus gyógyászat érdekében kifejtett tevékenységét.
