„A halál törvény, nem büntetés”
(Seneca)
Sejtjeink a felnőtt szervezet minden szövetében folyamatosan halnak el és pótlódnak. A folyamat során elválnak a szomszédos sejtektől, zsugorodnak, a maganyag lebomlik, és a sejttesttel együtt feldarabolódik. A környező sejtek igen gyorsan és gyakran nagy számban bekebelezik a sejtdarabokat, testecskéket, amelyeket a szervezet aztán – teljes mértékben kémiai alkotórészekre bontva – újrahasznosít. Az imént leírt folyamat néhány óra alatt zajlik le, az elhalt sejtek gyulladás és hegképződés nélkül, szinte nyomtalanul eltűnnek.
A sejthalál kóros formájában, a nekrózis esetében a szövetek sejtjeinek nagy csoportját éri káros hatás, ezért nem tudják fenntartani eredeti szerkezetüket, elveszítik ion- és vízháztartásuk egyensúlyát, hirtelen szétesnek, kipukkadnak, tartalmuk kiömlik, gyulladást váltanak ki, s passzív módon elhalnak. Ha mindez egyszerre nagyon sok sejttel történik, az az életet fenyegetheti, szerencsés esetben csupán hegképződéssel végződik. Klasszikus példája ennek a szívinfarktus, amikor a szívizom vérellátása és ezzel oxigénellátása megszűnik: a szívizomsejtek nekrózissal elhalnak. Ám az élővilágban állandóan zajló természetes sejthalál nem ilyen drámai erejű – mondhatni –, pillanatonként igényli és segíti az újjászületést.
A programozott sejthalál esetében a sejtek mindig ugyanazon a helyen és időben, genetikailag meghatározott program szerint halnak el. Az embrió fejlődése, az egyes szervek formálódása során például sok esetben van erre szükség; a sejthalál itt az élő anyag „szobrászaként” határozza meg az egyed külső sajátságait. A természetes módon elhaló sejtek félig vagy teljesen elpusztult állapotban fontos funkciót is elláthatnak. Jó példa erre a bőr, amelynek alsó rétegében a sejtek osztódnak, majd felfelé haladva a bőr különböző rétegeiben egy hónapos utazás során fokozatosan elhalnak, elvesztik magjukat és különböző sejtalkotóikat. Végül az így elszarusodó laphám legfelső rétegében fehérjékkel és zsírokkal speciális módon megerősített lapocskákként fedik be és védik külső felületünket, s szóródnak szét a környezetünkbe. Nem véletlen, hogy a sejthalált alaki sajátságai alapján apoptózisnak nevezték el a hetvenes évek elején brit tudósok. (A kifejezés a régi görög nyelvben a falevelek hullását jelenti, a mai szóhasználatban pedig gyakran szolgál valamennyi természetes sejthalálforma megnevezésére.)
Az apoptózis – láthattuk – igen fontos biológiai jelenség. Azt gondolhatnánk, hogy molekuláris részleteinek tisztázása már hosszú ideje az orvosbiológiai kutatások hangsúlyos részévé vált. Ám nem ez történt. A kutatók ugyanis a leírást követően sem fogadták el sokáig létező jelenségnek, illetve nem tették fel maguknak a kérdést: mi történik a naponta születő rengeteg új sejttel szervezetünkben?
A fordulópontot kétségkívül a sejthalált szabályozó gének felfedezése jelentette, ami egyértelművé tette, hogy az apoptózis – ellentétben a nekrózissal – a sejtek aktív részvételével zajló folyamat. Sidney Brenner, John Sulston és Robert Horvitz tavaly orvosi Nobel-díjat kapott e tárgykörben végzett munkásságáért. Brenner vezette be a Caenorhabditis elegans nevű fonalférget a sejtbiológiai jelenségek modellszervezeteként, Sulston tárta fel, hogy az „elegáns” állat mintegy ezer sejtjének külön-külön vizsgálható a sorsa; a sejtsorsokat gének határozzák meg, és a sorsok közül az egyik mindig a sejthalál. Horvitz érdeme a sejthalált szabályozó, úgynevezett ced (cell death) gének funkciójának felismerése; ezek a gének felelősek a halálos ítélet meghozataláért és végrehajtásáért, az elhalt sejtek bekebelezéséért, majd teljes elbontásáért. Ma már tudjuk, hogy e sejthalálgének emberi megfelelői vezénylik a szervezetünkben zajló apoptózist, s ez a folyamat a gének által kódolt halálprogram. Megismertük a sejthalál szinte valamennyi géntermékének funkcióját is: a „kivégző” fehérjék visszafordíthatatlan biokémiai reakciókat (fehérjebontást és keresztkötést, DNS-bontást) katalizálnak, ezért bekapcsolásuk igen szigorúan rendezett. A szabályozás alaplogikája a legegyszerűbb szervezettől az emberig végeredményben ugyanaz. Az ölő fehérje (a ROSSZ) inaktív állapotban van, aktiválódásához érzékelő, más szóval adapterfehérje (a TETTESTÁRS) szükséges, amelyet a sejthalált gátló fehérje (a JÓ) tart féken. Az indító fehérje (a DÖNTŐBÍRÓ) a gátló fehérjét leválasztja az adapterről, s így az szabadon működésbe hozhatja a kivégző fehérjét: a sejthalál bekövetkezik. De mi indítja el magát az apoptózist?
A sejtek külső világából állandóan érkezhetnek elhalást kiváltó utasítások, de a sejten belül, a sejtmagban és a mitokondriumban is gyakran keletkeznek ilyenek. Az elhalást végrehajtó sejtölő molekulák minden sejtünkben jelen vannak, ám hatékony gátló fehérjék gondoskodnak arról, hogy csak szabályozott módon, a szükséges időben és helyen lépjenek működésbe. A biológiai törzsfejlődés során az apoptózis molekuláris mechanizmusa egyre összetettebbé vált, alkalmazkodva a sejtek alakjában és funkcióiban megnyilvánuló sokféleséghez. Például az emberben 21-féle sejthalál ellen védő JÓ molekula és 14-féle ölő, ROSSZ molekula működik.
A sejtek külső felszínén a halálreceptorok indítják el az apoptózist. Az immunrendszer sejtjeinek túlzott elszaporodását vagy hatását ezek működése korlátozza. Például vannak olyan privilegizált szöveteink, amelyek az immunrendszertől elrejtve fejlődnek (ilyen a szem vagy a hereszövet), és ha mégis odatéved egy, a szövetet megtámadni készülő immunsejt, azt halálreceptoruk révén apoptózissal azonnal megölik. Az egyébként energiatermelésre szakosodott mitokondriumból elinduló sejthalál jellemzője, hogy a halálos jelre a mitokondriumból kiszabadul a vastartalmú „citokróm c” molekula, amely cselekvőképessé teszi az adapter molekulát, elindítva az elhalás folyamatát. A génállományt igen gyakran éri károsodás – egyebek között besugárzás vagy kémiai anyagok hatására –, és a DNS javítórendszere nem tudja az amúgy súlyos következményekkel (például rákos sejtburjánzás elindításával) járó hibát kijavítani. Ilyenkor a sejtmagból kiinduló apoptózis biztosítja, hogy a sejt pusztuljon el, mert ez az érdeke a szervezet egészének.
Míg az előző esetekben az apoptózis azért következik be, mert valamilyen halált okozó tényező jelenik meg a sejtek környezetében vagy különböző részeiben, az esetek igen nagy hányadában a túlélést biztosító tényezők eltűnése vezet sejthalálhoz. Különösen az idegrendszer és az immunrendszer jellemzője, de más szövetek és sejtpopulációk esetében is elmondható, hogy sejtjeikben állandóan ott vannak tettre készen a sejtek elölésére képes molekulák, amelyeket a környezetükben lévő túlélési faktorok akadályoznak meg tettük elkövetésében. Itt érdemes szólni a luxusszámba menő túlzott sejttermelés érdekes jelenségéről is. Mivel szervezetünk sok esetben túlbiztosítja magát, jóval nagyobb számú sejt születik, mint amennyire normális körülmények között szükségünk van. Jó példa erre, hogy az embrionális fejlődés során a szükségesnél kétszer több agysejtünk születik, és csak a felét hagyjuk tovább élni, válogatva a bőséges kínálatban. A csontvelőben is nagy feleslegben képezünk vérsejteket, amelyek néhány órán belül elhalnak, amennyiben nincs rájuk szükség; ellenben ha hirtelen vérveszteség vagy gyulladás lép fel, azonnal rendelkezésre állnak, hiszen csak „túl kell őket éltetni”.
A nagyszámú folyamatos sejtelhalás tehát mindennapi velejárója szerveink, szöveteink életének, vagyis igen nagy tömegű – 600 milliárd (!) – sejtet kell testünkben naponta észrevétlenül eltávolítanunk. Nos, szervezetünk ezeket oly módon távolítja el, hogy építőanyagaikat újra hasznosítja; bekebelezésükre és lebontásukra külön sejtek szakosodtak, noha bármelyik sejt képes a feladatot elvégezni. Ebből következik, hogy folyamatosan veszélyes felszín keletkezik az élő és az élettelen határán, amelyet ellenőrizni kell. Ráadásul az elhalás legkisebb jelét mutató sejteket a környező sejtek vagy a professzionális „eltakarító” sejtek folyamatosan megérintik, letapogatják, figyelve arra, hogy az előbbiek időközben netán meggondolták magukat, és életben maradnak, vagy pedig elhalásuk visszafordíthatatlan. Az utóbbi esetben indítják el a bekebelezés folyamatát. Az elhaló sejtek már igen korán jelző molekulákat küldenek az őket később bekebelező és eltüntető sejtek felé, így azok időben felkészülnek az eltakarító feladatra, még vissza is hatnak az elhaló sejtekre, gyorsítva az apoptózis folyamatát.
Az elhaló-élő határfelületi felszínen igen sok molekuláris játékos jut szerephez. Az elhaló sejtek felszínén megjelennek a felismerésüket lehetővé tévő molekulák: a leghíresebb egy lipidmolekula, a sejtet határoló kettős membrán külső oldalán ekkor megjelenő foszfatidilszerin. A bekebelező sejtek felszínén szintén sokféle receptor jut szerephez; ezek a receptorok nemcsak megkötik az elhalt sejteket, hanem jeleket továbbítanak a sejtek bekebelező mozgásának elindítására, a gyulladáskeltő molekulák keletkezésének meggátlására, az immunválasz szabályozására. Ma már ezt a határfelületet – fontossága miatt – a harmadik szinapszis névvel is illetjük a jól ismert idegrendszeri szinapszis és az immunválaszban meghatározó, az antigént bemutató szinapszis után. Nem volt tehát meglepő, amikor kiderült, hogy az itt bemutatott szinapszis működési zavarai autoimmun-betegségeket eredményeznek: ha a bekebelezés nem elég gyors és nem tökéletes, akkor az apoptotikus sejtek szétesnek, és a bekebelező sejtek gyulladást indítanak el, a saját szöveteinkkel reagáló folyamat indul be, súlyos kórképeket eredményezve.
S mi történik, ha az elhaló és születő sejtek száma nincs egyensúlyban? Az egészséges felnőtt emberi szervezet működésének létfeltétele, hogy különböző szerveinkben és szöveteinkben a rájuk jellemző sejtszám megközelítőleg állandó legyen. Különösen nagyszámú sejt születik és hal el a csontvelőben, a vérben, a bélhámban és a bőr alaprétegében. Tapasztalatból tudjuk azonban, hogy a bonyolult rendszerek sérülékenyek, s ami elromolhat, az előbb-utóbb el is romlik. Ha nem hal el annyi sejt, mint amennyi születik (mert az apoptózis valamelyik génje károsodik), akkor az egyensúly eltolódik, a szóban forgó szövetben, szervben egyre több lesz a sejt: daganat, tumor keletkezik. Mai ismereteink szerint valószínűleg nincs olyan rosszindulatú daganat, amelynek kialakulásában ne az elhalás képességének elvesztése lenne az egyik meghatározó esemény. Tudjuk ugyanis, hogy a daganatok többlépcsős folyamat során alakulnak ki, egy-egy lépés mindig új molekuláris történéshez kötődik. Kiderült, hogy a régebbi daganatellenes szerek jó része is apoptózissal öli el a tumorsejteket, s ebből kiindulva e gyógyszerek az eddigieknél hatékonyabbá tehetők, mivel a sejtekben – így a rákos sejtekben is – többféle útvonalon indítható el az apoptózis. Amennyiben az egyik útvonal nem jár eredménnyel, egy másik (például specifikus apoptózisfehérjék bekapcsolása, beadása) még sikerrel kecsegtethet. (Ilyen a halálreceptorokra ható és a vérkeringésbe juttatható trail nevű fehérje, amely normál sejtekre – úgy tűnik – nem vagy kevéssé hat.)
Az egyensúly másik irányú eltolódása akkor jelentkezik, amikor a születő sejtek számánál rendszeresen több hal el. Az ilyen sorvadás, elégtelen működés drámai megnyilvánulása az AIDS (amikor is az életbe vágóan fontos védekező immunsejtekből egyre kevesebb lesz a vírusfertőzés miatt). Hazánkban az AIDS-nél jóval nagyobb számban szenvednek az ugyancsak a fokozódó sejtveszteség miatt bekövetkező idegrendszeri kórképben (izomsorvadásban, Parkinson-, Alzheimer-kórban és egyéb betegségben). Az öregség neuropszichiátriai jellemzői (szenilitás) is a központi idegrendszer elemeinek apoptózisából vezethetők le.
Az apoptózist gátló – és terápiásan is alkalmazható – szerek elsősorban az univerzális ölő molekulákat, a kaszpázokat blokkolják. Az ilyen gyógyszerekkel – azokat időben adva – igen nagy mértékben csökkenthető az agyszövetek elhalása érelzáródáskor, amikor is a nekrotikus réteget körülvevő és apoptózissal elhaló sejtek még megmenthetők. Általában elmondhatjuk, hogy a természetes sejthalál, az apoptózis egyik alapköve lett sejtbiológiai ismereteinknek, az élettudományoknak, az orvosbiológiai gondolkodásnak. Fontosak ugyanakkor a társadalomfilozófiai áthallások is: sejtjeink az egyénben társadalmat alkotnak, egymásra hatnak, egymástól függnek…
A fenti szöveg az október 6-án elhangzott előadás rövidített, szerkesztett változata.
Az előadás megtekinthető október 12-én 13.20-tól az MTV-n, valamint 22.15-től az M 2-n.
A Mindentudás Egyetemének következő előadása október 13-án 19.30-kor kezdődik a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem informatikai épületének B28-as előadójában (Budapest XI., Magyar tudósok körútja 2/B).
Az előadások teljes szövegét a hozzászólásokkal és a vitával együtt a www.mindentudas.hu weblapon találják meg az érdeklődők.
