Az ötvenes évek közepén világkörüli útra indult, rövid ideig Észak-Afrikában élt, majd Spanyolországban, Franciaországban és Nagy-Britanniában kisvárosi újságoknak tudósított, emellett dzsesszzongoristaként egészítette ki keresetét bárokban és kávéházakban.
1955-ben Londonba költözött, ahol tévésorozatok rendezője, producere és zeneszerzője lett, nevéhez fűződik a Curtains for Harry című első angol tévémusical zenéje és szövegkönyve. Bár túl nagy sikert nem aratott, de felfigyeltek rá tévés körökben. 1956-tól ő rendezhette a Downbeat című első dzsesszsorozatot, majd a nézett Dick Letter Show egyik epizódját. E munka révén ismerkedett meg és barátkozott össze Peter Sellers színésszel. Az ő főszereplésével készült 1959-ben első, 11 perces mozifilmje. A kisköltségvetésű rövidfilm a néma bohózatok előtt tisztelgett, költségkímélési okokból Lester volt a zeneszerző, az operatőr és a szereplőkkel együtt a forgatókönyv írója is. A darabot a legjobb rövidfilm kategóriában Oscar-díjra jelölték, ami kinyitotta a producerek bukszáját.
1962-ben It's Trad, Dad! címmel a könnyűzene olyan sztárjaival forgatott, mint Chubby Checker, Del Shannon és Gary „U.S.” Bonds.
A nagy sikert és a világhírt a Beatles hozta meg számára, igaz ő is lendített a gombafejűek már akkor fantasztikus népszerűségén. Az Egy nehéz nap éjszakája (A Hard Day's Night) a figyelemre méltó színészi képességekről tanúságot tevő Beatles egyetlen napját mutatja be. A zenészek hisztérikusan sikoltozó rajongók, paranoiás producerek, vakbuzgó újságírók és bajkeverő családtagok (egy szenilis nagypapa) örvényébe kerülnek, de persze a végén egy televíziós műsorban csak felhangzanak az ismert dalok. Sokan minden idők legjobb zenés filmjei közé sorolják a két Oscar-díjra (a forgatókönyvéért és a zenei rendező, az azóta Sirré nemesedett George Martin munkájáért) jelölt alkotást.
A fekete-fehér mozi a hatvanas évek hangulatának hű tükörképe, amely nemcsak témájával, hanem formai megoldásaival is újat hozott: szokatlan a kézikamera használata, a trükkös vágások alkalmazása. A mindössze 11 hét alatt 175 ezer fontból forgatott filmet tavaly tavasszal digitális felújításban ismét bemutatták.
Lester 1965-ben egy újabb Beatles-filmmel jelentkezett. A Segítség! (Help!) bonyodalmainak középpontjában a dobos Ringo varázserővel bíró gyűrűje áll, emiatt kerülnek a zenekar tagjai állandó életveszélybe. A már színesben forgatott film óriási sikert aratott világszerte, köszönhetően a Lesterre jellemző ironikus-szarkasztikus látásmódnak, a paródiára való hajlamnak, valamint az újhullámos filmnyelv alkalmazásának.
Lester 1965-ben forgatta a Cannes-ban Arany Pálma-díjat nyert, Ann Jelicoe darabjából készült A csábítás trükkje című filmet, majd elkészítette a Broadway-n sikerrel bemutatott Az úton a Fórum felé bolond dolog történt velem című darab filmes adaptációját.
A hatvanas évek második felében több háborúellenes filmet forgatott, a Hogyan nyertem meg a háborút (1967) címszerepét a Beatles tagja, John Lennon alakította. Ezt A kombinált szoba (1969) című posztapokaliptikus feketekomédia követte, s a következő években is könnyed, kommersz filmeket forgatott.
Ezután nemzetközi szuperprodukciókban vett részt: 1973-ban felkérték, hogy rendezze meg A három muskétás című filmet. A Dumas-klasszikus parádés szereposztásban a tőle megszokott humorral került filmszalagra, s a siker nem maradt el. A következő évben elkészült folytatása, A négy muskétás, majd a nyolcvanas évek végén a sorozat harmadik darabja, a The Return of the Musketeers (A muskétások visszatérése).
1976-ban kényes témához nyúlt, a Ritz fürdőház helyszíne egy homoszexuális fürdő. Nem sokkal később elkészítette az amerikai kasszasiker Butch Cassidy és a Sundance kölyök című western előzményét, a Butch és Sundance: a korai évek címmel. Az ő nevéhez fűződik két további szuperprodukció, a Superman II. és III. 1980-ból, illetve 1983-ból.
Lester bevallása szerint karrierjét a Beatlesnek köszönheti, így nem meglepő, hogy legutóbbi rendezése, a Get Back című dokumentumfilm (1991) az ex-Beatle Sir Paul McCartney világkörüli koncertsorozatát örökítette meg.
