A La Manche csatornában fekvő Wight sziget legnagyobb városában, Ryde-ban látta meg a napvilágot, ahol olasz származású szüleinek fagylaltműhelye volt. Gyermekkora gondtalanul telt, szabadideje javát a szomszédjukban álló moziban töltötte. A film világába mégis kacskaringós úton érkezett: az északkelet-angliai Hull Egyetemen végzett, ahol néhány évig irodalmat oktatott. Az írói babérokra áhítozó fiatalember ezután rádiójátékokat, forgatókönyveket és színdarabokat írt, egyik művét 1986-ban az angol kritikusok az év drámája címmel tüntették ki.
Első mozifilmje a Szívből, igazán című keserédes, romantikus komédia, amelyben a főszerepet játszó Alan Rickman kísértete a halálból tér vissza barátnőjéhez, ami nem várt események sorozatát indítja el. Az alkotás 1992-ben elnyerte a legrangosabb brit filmes kitüntetést, a BAFTA-díjat, Minghella pedig a lehetőséget, hogy Hollywoodban dolgozhasson. Így született meg 1993-ban a Mr. Wonderful című komédia, amely csak mérsékelt sikert aratott, s a rendező a forgatás közben szerzett keserű tapasztalatai miatt kiábrándult a nagy stúdiókból.
Következő filmje, Az angol beteg terveivel mégis a 20th Century Fox stúdiót kereste meg, amely a szereposztás körül kibontakozott vita miatt a forgatás kezdete előtt öt héttel kiszállt a vállalkozásból. Helyére a független és vállalkozó szellemű Miramax lépett, s a producereknek nem kellett megbánniuk a döntést.
A romantikus dráma, amelynek főhőse a Ralph Fiennes alakította, Almásy Lászlóról mintázott titokzatos magyar Afrika-kutató, nem várt sikert aratott: kilenc Oscar-díjat kapott, maga Minghella a legjobb rendezőnek járó arany szobrocskát vehette át.
Az immár híres és keresett rendező következő vállalkozása Patricia Highsmith írónő A tehetséges Mr. Ripley című regényének filmadaptációja volt 1999-ben. A mű újfent elnyerte a kritika tetszését, Minghellát a forgatókönyvért az Amerikai Filmakadémia díjára, a rendezésért az Arany Glóbusz-díjra jelölték. Ezután ismét csak egy regényt vitt filmre 2003-ban: az amerikai függetlenségi háború idején játszódó Hideghegy alapjául Charles Frazier regénye szolgált. Ez a filmje megosztotta az ítészeket, de hét Oscar-jelölést kapott. A Miramax finanszírozásában 2006-ban készült el Minghella utolsó filmje, a Bűnös viszonyok, amelynek hosszú idő után ismét ő írta forgatókönyvét. A napjaink Londonjában játszódó társadalmi dráma (amelyben fontos szerepet játszott Jude Law, Juliette Binoche és Robin Wright Penn is), jobbára negatív kritikákat kapott. Minghella ezután a színpad felé fordult, 2007-ben Puccini Pillangókisasszonyának megrendezésével aratott sikert.
2004-ben a Brit Filmintézet vezetőjének nevezték ki, e funkciójában legfőbb feladatának azt tartotta, hogy javítsa a filmkészítés feltételeit, a tehetséges brit alkotók minél több brit filmet forgathassanak és azok jussanak el a brit közönséghez.
Producerként olyan sikeres filmeket jegyzett, mint az Iris – Egy csodálatos női elme, a Michael Clayton, A csendes amerikai vagy A tolmács.
Minghella pályafutása tragikusan korán ért véget. Producerként A felolvasó című filmen, forgatókönyvíróként és rendezőként a New York, I Love You című filmantológia egyik romantikus epizódján dolgozott, Osvaldo Golijov argentin zeneszerző operájának librettóját írta, és úgy volt, hogy ő is rendezi majd a 2011-es premiert a New York-i Metropolitan Operában. Egyik bemutatót sem érte meg: 2008. március 18-án egy rutinoperáció, a manduláján és a nyakán keletkezett daganat eltávolítása után a kórházban agyvérzést kapott és meghalt.
A neves rendező tiszteletére nevezték el 2012-ben a Readingi Egyetem Film, Színház és Televízió Tanszékét, 2016-ban szülővárosában Jude Law avatta fel emléktábláját.
