Művészcsaládban született a kaliforniai Santa Monicában. Édesanyja neves prímabalerina, nagyapja, Walter Huston színész, apja, John Huston rendező volt, akik mindketten 1948-ban, A Sierra Madre kincse című kalandfilmért kapták meg az Oscar-díjat. A filmvilág legrangosabb kitüntetésére apját még tizenkét, nagyapját három alkalommal jelölték. Anjelica Huston születésekor apja éppen dolgozott, Afrika királynője című filmjét forgatta.
Az apai oldalról skót, walesi és ír felmenőkkel is rendelkező lány már kiskorában olyan filmsztárok társaságát élvezhette, mint Marlon Brando vagy Peter O’Toole. Gyermekkora egy részét Írország délnyugati részén töltötte, egy ideig házitanítója volt, majd zárdában tanult. Szülei válása után Londonba költöztek, ahol a magas, egzotikus szépségű, mélyfekete hajú, arisztokratikus orrú lány tanulmányai mellett modellkedni kezdett.
Egy idő után kisebb színpadi szerepeket is kapott, majd jelentkezett Júlia szerepére Shakespeare tragédiájának Zeffirelli-féle feldolgozásában. Kamera elé mégsem az olasz rendező művében, hanem apja A Walk with Love and Death című kosztümös drámájában állt 18 éves korában. Édesanyja nem sokkal később autóbaleset áldozata lett, ő pedig hazaköltözött a tengerentúlra, ahol modellként dolgozott.

Komolyabb színpadi tanulmányokba csak az 1980-as évek elején kezdett, első jelentősebb szerepét 1981-ben A postás mindig kétszer csenget című, nagy botrányt kavart alkotásban kapta. A férfi főszerepet alakító Jack Nicholsonhoz akkor már majdnem egy évtizedes kapcsolat fűzte, és később több filmben dolgoztak együtt. Partnere útját 1990-ben adta ki, miután kiderült, hogy Nicholson megcsalta, és egy modelltől gyermeke születik.
A legjobb mellékszereplőnek járó Oscar-díjat 1985-ben kapta meg az apja rendezte A Prizzik becsülete című maffiaszatírában nyújtott alakításáért, a film nyolc jelöléséből ezt az egy díjat gyűjtötte be. Az Oscar-díjak történetében addig nem volt „háromgenerációs” család, azóta is csak a Coppola famíliának sikerült az a bravúr, hogy egy kitüntetett díjazott szülővel és nagyszülővel büszkélkedhessen. Apjával összesen öt filmben dolgoztak együtt, Anjelica szerepelt John Huston utolsó filmjében, az 1987-es A holtak című James Joyce-adaptációban is. Ugyanabban az évben Francis Ford Coppola is instruálta A fájdalom kövei című, a vietnámi háború idején játszódó drámában.