1480. április 18-án született Rómában, Rodrigo Borja (az elterjedt olaszos írásmóddal Borgia) spanyol bíboros egyik szeretőjének törvénytelen gyermekeként, bátyja volt a sötét emlékű Cesare Borgia és a fiatalon meggyilkolt Giovanni Borgia. Származása más korban és más szülő esetén akár hátrány is lehetett volna, de a reneszánsz idején nagyravágyó és könyörtelen apja nyíltan folytatta szabados életét, gyermekeit soha nem titkolta.
Lucrezia kiváló nevelést kapott, latinul, görögül, franciául is beszélt, zenélt és rajzolt, és gyönyörű nővé serdült: egykorú leírások szerint vállára omló szőke hajához, bájos arcához, sudár termetéhez báj és kellem társult. Amikor apját 1492-ben VI. Sándor néven megválasztották pápának, élete gyökeresen megváltozott, mert apja csak egy gyalognak tekintette politikai játszmáiban. Bár korábban két férjet is kiszemelt neki, tizenhárom évesen a nagyhatalmú, Milánót uraló Sforza család sarjához, Giovannihoz adta, hogy szövetségest szerezzen Észak-Itáliában.
Két évvel a fényűző esküvő után fordult a kocka: VIII. Károly francia király megtámadta Itáliát, és a Sforzák az ő oldalára álltak. Cesare Borgia immár terhessé vált sógora meggyilkolására készült, de Giovanni Sforza – miután Lucrezia figyelmeztette – egy koldus ruháját öltve Milánóba menekült. Elválni azonban nem akart, így a pápa végül azon az alapon bontotta fel a házasságot, hogy az impotens Giovanni képtelen volt elhálni a nászt. A vérig sértett férj válaszul felrepítette a pletykát, hogy volt neje vérfertőző viszonyban él apjával és bátyjával – jellemző a Borgiák hírére, hogy ezt sokan el is hitték.
Lucrezia egy kolostorba vonult vissza, de nem sokáig élvezhette a békét. Apja és immár a pápai állam katonai vezetőjévé előlépett bátyja újabb férjet találtak számára Alfonz, a franciákkal szemben ellenséges nápolyi király törvénytelen fia személyében. A tizennyolc éves Lucrezia és a tizenhét éves, a kortársak szerint rendkívül csinos és vonzó Alfonz menyegzőjét 1498-ban tartották a Vatikánban. A hatalmi érdekekből összeboronált fiatalok között szerelem szövődött, s Lucrezia 1499-ben fiúgyermeknek adott életet.