A szerződéskötést hivatalosan még nem jelentették be, ugyanakkor a liga hivatalos honlapja gyakorlatilag kész tényként közölte hétfőn, hogy a 35 éves irányító, aki 1998-tól mostanáig az Indianapolis Coltsban szerepelt, a denveri csapatban fog játszani.
Manninget több NFL-csapat is meg akarta szerezni. Érkezésével a klub minden bizonnyal elcseréli Tim Tebow-t, aki hatalmas közönségkedvenc volt, és irányításával a csapat bejutott a rájátszásba is.
Manninget 1998-ban az amatőrjátékos-börze (draft) első helyén választotta ki a Colts, az azóta eltelt időszakban a gárda tizenegyszer jutott rájátszásba, nyolcszor nyerte meg saját csoportját, kétszer lett az amerikai főcsoport (AFC) bajnoka, egyszer pedig megnyerte a Super Bowlt is.
A rekordot jelentő módon négyszer az alapszakasz legjobbjának (MVP) választott Manning az előző szezont nyaksérülése miatt teljes egészében kihagyta, elsősorban ennek következtében a Colts rendkívül gyengén, 2 győzelemmel és 14 vereséggel zárta az alapszakaszt.
Március 7-én jelentették be, hogy Manning és az Indianapolis Colts útjai elválnak. Elküldésében minden bizonnyal szerepet játszott az is, hogy legutóbbi szerződésében volt egy olyan záradék, amely kikötötte, hogy ha március 8-án még a keret tagja, akkor 28 millió dolláros bónusz illeti meg.
