Születése után alig két évvel visszatértek Olaszországba, mivel apját kinevezték a San Remó-i virágtermesztő kutatóközpont igazgatójává. A gyermek Calvino nagyon szerette és ismerte is a természetet, emellett az irodalom is egyre jobban érdekelte. A Cassinis Királyi Gimnáziumban érettségizett, majd 1941-ben beiratkozott a Torinói Egyetem agrármérnöki karára, ám egyre inkább úgy érezte, hogy irodalommal szeretne foglalkozni.
Pályamódosításra már nem maradt ideje, mert 1943-ban katonai behívót kapott, aminek nem engedelmeskedett, hanem beállt a Garibaldi-brigád partizánjai közé.
A háború után visszatért Torinóba, de az agrártanulmányoknak hátat fordított és végül irodalom szakon szerzett diplomát Joseph Conradról írott disszertációjával. Az egyetem után az Einaudi Könyvkiadónál dolgozott, majd a kommunista párt lapja, a L’Unita, valamint az akkor induló Rinascita magazin munkatársa lett.
A kommunista pártba is belépett, de 1956-ban, a magyar forradalom leverésekor kilépett.
Első két szépirodalmi alkotásához (A pókfészkek ösvénye, Végül arra száll egy holló) a partizánélet élményeiből szerezte anyagát.
1952-ben járt a Szovjetunióban, ahol egészen közelről szemlélhette a megvalósuló szocializmust, de amit látott, nem töltötte el különösebb örömmel. 1959–60-ban a világ másik felével, az Egyesült Államokkal is megismerkedett, ám itt szerzett élményei sem lelkesítették igazán. 1964-ben megnősült és Párizsban, majd Rómában telepedett le hosszabb időre. Élete utolsó éveiben Közép-Itália „reneszánsz ékszerdobozában”, Sienában élt, itt is hunyt el agyvérzés következtében 1985. szeptember 19-én.
Pályája kezdetén a háború utáni neorealizmus jegyében születtek az ellenállásról szóló művei, de az ötvenes évek elejétől egyre inkább a fantasztikum, a meseszerű, a groteszk lett írásainak fő ismertetőjegye.
Maga is gyűjtött népmeséket, amelyeket két kötetben jelentetett meg. 1960-ban publikálta a Magyarországon is nagy sikert aratott Eleink című kötetet, amelyben három groteszk és fantasztikus kisregényét (A kettészelt őrgróf, A famászó báró, A nem létező lovag) adta közre.
1965-ben megírta a Kozmikomédia című novellaciklusát, amelyben a tudomány világának legendáit és mítoszait ábrázolta ironikus köntösben. A hetvenes évek elején felkérték, hogy egy XV. századi tarot-kártya-csomaghoz írjon szövegeket. Így készült el 1973-ban Az egymást keresztező sorsok kastélya című regény, a kártya figuráinak egymásba fonódó történetét figyelemmel követő, e történeteket kommentáló írás.
1979-ből való az újszerű, játékos szerkesztésmódot alkalmazó Ha egy téli éjszakán egy utazó című regénye, amelyet az alapötlet és az ezt kibontó fordulatos, krimiszerű izgalmakkal teli mese miatt sokan Umberto Eco A rózsa neve című munkájához hasonlítanak.
Mindkettő az úgynevezett mágikus realizmus remeke, amely irányzathoz többek között olyan írók tartoznak, mint Gabriel García Márquez és Jorge Luis Borges.
1983-ban született meg Calvino utolsó munkája, az önéletrajzi elemekből építkező Palomar. Halála után nem sokkal megjelent a Harvard Egyetemen tartott előadásainak szövege Amerikai előadások címmel.
Italo Calvino munkásságáért számos rangos elismerést kapott, többek közt 1957-ben Viareggio-, 1972-ben Feltrinelli-díjat. 1976-ban megkapta az Osztrák Állami Díj az Európai Irodalomért elnevezésű kitüntetést, 1981-ben pedig a francia Becsületrend parancsnoka lett.
