Tizenkét éves volt, amikor szülei elváltak, anyja pedig súlyos depressziója miatt kórházba került. Nagybátyja Francis Ford Coppola, A Keresztapa-trilógia és számos egyéb ismert film rendezője, miatta fordult érdeklődése a film felé. Nicolas Cage pályaválasztásához a döntő lökést a James Dean főszereplésével készült az Édentől keletre, valamint egy nyári színészi tanfolyam adta meg.

Nicolas Cage első szerepei
A filmvásznon először Francis Ford Coppola Rablóhal című 1983-as filmjében próbálta ki magát, még Nicholas Coppola néven. Mivel azonnal protekcióval vádolták, úgy döntött, nevet változtat: a legenda szerint sokáig fontolgatta, hogy kedvenc énekese, Elvis Presley, avagy kedvenc zeneszerzője, John Cage nevét válassza, végül utóbbinál maradt. A Nicolas Cage név először 1983-ban tűnt fel a Lány a völgyből című film főcímlistáján.
Még nagybátyja adott számára szerepet a Gengszterek klubja (Cotton Club), valamint az Előre a múltba (Peggy Sue Got Married) című filmben, Kathleen Turner partnereként. Alan Parker Madárka című drámájában egy súlyosan sérült vietnámi veteránt alakított, s a nagyobb hitelesség jegyében néhány fogát is kiverette.
Az igazi népszerűséget a Holdkórosok című vígjáték hozta meg számára, Cher oldalán, ebben jelölték először Golden Globe-díjra. Szintén sikeres volt az Arizonai ördögfióka tolvajának szerepében, felvillantva komikusi képességeit.
1989-ben a Vámpír csókja című kultuszfilmben a vámpírfilmek világába is belekóstolt, a következő évben megkapta David Lynch híres roadmovie-ja, a Veszett a világ egyik főszerepét.
Pályafutásában a fordulópontot a Nászút Las Vegasba című romantikus komédia jelentette, ezt követően olyan sikeres alkotásokban szerepelt, mint a Sorsjegyesek című vígjáték, vagy a Megérint a halál című krimi. 1996-ban az angol Mike Figgis ráosztotta a kis költségvetésű, utóbb az alkoholizmus „moziröntgenének” nevezett Las Vegas, végállomás főszerepét.
Cage a szerep kedvéért a forgatás előtt hetekig alkoholisták között élt, s alakításáért megkapta a Golden Globe-, majd az Oscar-díjat is.
Ezt követően leginkább akcióhősszerepeket vállalt: Sean Connery partnere volt A sziklában, kemény öklű, becsületes rab a Con Air – A fegyencjáratban, majd a John Woo rendezte Ál/Arc című moziban John Travolta riválisa volt, akik egymás arcát öltik magukra. Cage 1998-ban Meg Ryan partnere volt Wim Wenders Berlin felett az ég című romantikus filmjének amerikai változatában, az Angyalok városában. Brian De Palma Az utolsó dobásában visszatért a thriller műfajához, Joel Schumacher 8 mm című filmjében a pornóipar világába lemerülő magánnyomozót alakított.