1480. április 18-án született Rómában, Rodrigo Borja (az elterjedt olaszos írásmóddal Borgia) spanyol bíboros egyik szeretőjének törvénytelen gyermekeként, bátyja volt a sötét emlékű Cesare Borgia és a fiatalon meggyilkolt Giovanni Borgia. Származása más korban és más szülő esetén akár hátrány is lehetett volna, de a reneszánsz idején nagyravágyó és könyörtelen apja nyíltan folytatta szabados életét, gyermekeit soha nem titkolta.
Lucrezia kiváló nevelést kapott, latinul, görögül, franciául is beszélt, zenélt és rajzolt, és gyönyörű nővé serdült: egykorú leírások szerint vállára omló szőke hajához, bájos arcához, sudár termetéhez báj és kellem társult. Amikor apját 1492-ben VI. Sándor néven megválasztották pápának, élete gyökeresen megváltozott, mert apja csak egy gyalognak tekintette politikai játszmáiban. Bár korábban két férjet is kiszemelt neki, tizenhárom évesen a nagyhatalmú, Milánót uraló Sforza család sarjához, Giovannihoz adta, hogy szövetségest szerezzen Észak-Itáliában.
Két évvel a fényűző esküvő után fordult a kocka: VIII. Károly francia király megtámadta Itáliát, és a Sforzák az ő oldalára álltak. Cesare Borgia immár terhessé vált sógora meggyilkolására készült, de Giovanni Sforza – miután Lucrezia figyelmeztette – egy koldus ruháját öltve Milánóba menekült. Elválni azonban nem akart, így a pápa végül azon az alapon bontotta fel a házasságot, hogy az impotens Giovanni képtelen volt elhálni a nászt. A vérig sértett férj válaszul felrepítette a pletykát, hogy volt neje vérfertőző viszonyban él apjával és bátyjával – jellemző a Borgiák hírére, hogy ezt sokan el is hitték.
Lucrezia egy kolostorba vonult vissza, de nem sokáig élvezhette a békét. Apja és immár a pápai állam katonai vezetőjévé előlépett bátyja újabb férjet találtak számára Alfonz, a franciákkal szemben ellenséges nápolyi király törvénytelen fia személyében. A tizennyolc éves Lucrezia és a tizenhét éves, a kortársak szerint rendkívül csinos és vonzó Alfonz menyegzőjét 1498-ban tartották a Vatikánban. A hatalmi érdekekből összeboronált fiatalok között szerelem szövődött, s Lucrezia 1499-ben fiúgyermeknek adott életet.
Boldogságuknak ismét csak a politika vetett véget: a pápa váratlan fordulattal a franciákkal szövetkezett Nápoly ellen, s ezzel Alfonz politikailag kényelmetlenné vált a Borgiák számára. Cesare bevált módszerével 1500-ban bérgyilkosokat küldött húga férjére, de Alfonz túlélte a merényletet. A legenda szerint Cesare azt suttogta a betegágyán fekvő sógora fülébe: „Ami nem történt meg délben, megtörténhet este.” Szavai beigazolódtak: Lucrezia hiába állíttatott őrséget férje ajtaja elé, és hiába ápolta személyesen, a férfit egy hónappal később megfojtva találták ágyában, sokak szerint maga Cesare Borgia végzett vele.
Családja férfitagjai még gyászolni sem hagyták a húszéves özvegyet, ugyanabban az évben ismét kiházasították. Ezúttal Ferrara hercege lett a választott, Lucrezia harmadik esküvője után, 1502-ben hagyta el végleg Rómát. Apja a következő évben meghalt, az ellenségeitől üldözött Cesare Borgia Spanyolországba menekült, ott esett el egy csetepatéban 1507-ben. Lucrezia élete ezután csendesen folydogált. Ragyogó udvart tartott, amely a reneszánsz egyik szellemi központja lett, festőkkel, írókkal, tudósokkal vette körül magát, akik egymással versengve magasztalták szépségét és ragyogó szellemét. Újabb kutatások szerint kiváló üzletasszony is volt, aki csinos vagyonra tett szert vállalkozásaival. A szóbeszéd is elült körülötte, közmegbecsülésnek örvendve hunyta le örökre a szemét 1519. június 24-én, nyolcadik gyermekének megszülése után.
Alakja számtalan regényt, filmet, művészeti alkotást ihletett, napjainkban sokan az HBO televíziós sorozatából emlékeznek rá. A Borgiák ellenfelei igyekeztek minél jobban befeketíteni, megtették vérfertőző asszonyi szörnyetegnek, aki apjával és bátyjával vett részt orgiákon, sőt a pápának gyermeket is szült. Férjgyilkos méregkeverőnek, férfifaló, kicsapongó teremtésnek festették le, aki szeretők garmadáját tartotta. Ezt a képet csak erősítette Victor Hugo 1833-ban bemutatott drámája, amelyből Donizetti operát is írt, s amely gonosz méregkeverőként ábrázolja hősnőjét.
Idővel aztán a tudósok alapos vizsgálatnak vetették alá életét, igyekeztek megtisztítani a rálapátolt szennytől, sőt egyesek – a másik végletbe esve – szinte angyalt csináltak belőle. Vélhetőleg mindkét szélsőséges vélemény távol esik az igazságtól: Lucrezia Borgia a züllött erkölcsű reneszánsz Rómában élt, nem volt ártatlan teremtés, de szörnyeteg sem: csak korának gyermeke.
