Danny DeVito 1944. november 17-én született a New Jersey állambeli Neptune Townshipben. Az olasz–albán felmenőkkel rendelkező színészt már gyerekkorában gyakran zaklatták alacsony termete miatt, amely egy ritka genetikai rendellenesség eredménye. Iskolái után nem tudta eldönteni, mihez kezdjen, ezért nővére szépségszalonjában kozmetikusként kezdett dolgozni, majd beiratkozott New Yorkban az Amerikai Színművészeti Akadémiára, ahol sminkesnek tanult, de végül beleszeretett a színjátszásba.
Michael Douglasnak köszönheti első sikerét a „köpcös”?
Kezdetben off-Broadway-darabokban játszott, filmben először a Dreams of Glass című drámában (1970) szerepelt. Barátja, Michael Douglas a Száll a kakukk fészkére egyik producereként szerepet ajánlott neki a Milos Forman rendezte filmdrámában 1974-ben. DeVito elfogadta a felkérést, a film óriási siker lett, hatalmasat kaszált a mozipénztáraknál, és a kritikusok sem találtak benne kivetnivalót. Az alkotás öt Oscar-díjat nyert el 1975-ben a legfontosabb kategóriákban, az Amerikai Filmintézet 100 év, 100 film listáján pedig a 33. helyre került.
A szerep azonban keveset lendített DeVito karrierjén, átütő sikert végül az 1978–1983 között sugárzott televíziós vígjátéksorozat, a Taxi hozott számára, amelyben a cseppet sem rokonszenves Louie De Palmát játszotta, és ezért egy Golden Globe (1980) és egy Emmy-díj (1981) lett a jutalma.
A sors aztán újra összehozta Michael Douglasszel, további közös filmeket készítettek: A smaragd románca 1984-ben, A Nílus gyöngye 1985-ben, A rózsák háborúja 1989-ben került a mozikba. (Ez utóbbit DeVito rendezőként is jegyzi.) A női főszereplő mindháromban Kathleen Turner volt.
A kilencvenes években megalapította Jersey Films nevű cégét, amely tovább növelte hírnevét és függetlenségét.
A bátor, kísérletező kedvű produkciós vállalatnak olyan filmeket köszönhetnek a mozirajongók, mint a Ponyvaregény és az ugyancsak 1994-ben forgatott Nyakunkon az élet (Winona Ryderrel, Ethan Hawke-kal és Ben Stillerrel a főszerepben). A Szóljatok a köpcösnek 1995-ben következett, amelynek nemcsak producere, hanem egyik főszereplője is volt, 1997-ben a Gattaca, 1999-ben az Ember a Holdon és 2000-ben az Erin Brockovich, zűrös természet című film növelte cége népszerűségét.
Legnagyobb sikerét talán az Ikrek (1988) című vígjátéknak köszönheti, amelyben Arnold Schwarzenegger ikertestvérét alakítja.
Néhány évvel később megismételték a diadalt a Junior (1994) című vígjátékkal.
