Zelenszkij 1978. január 25-én született Krivij Rihben, a szovjet ipari övezet egyik szürke bányavárosában, zsidó család gyermekeként. Édesapja, Olekszandr Zelenszkij informatikai professzorként dolgozott, édesanyja, Rimma mérnök volt. Családja néhány évre Mongóliába költözött. Az ukrajnai Dnyipropetrovszk régióból származó sok emberhez hasonlóan ő is orosz anyanyelvűként nőtt fel. 1995-ben kezdett a Kijevi Nemzeti Gazdasági Egyetemre járni, a Krivij Rihben, ahol 2000-ben jogi diplomát szerzett.

Még egyetemista korában kezdett színészkedni és később már ez lett a fő foglalkozása. 1997-ben a Kvartal 95 csoporttal bejutottak egy televíziós show-műsorba, amelyben 2003-ig részt vettek.

Zelenszkij komikusi karrierjének csúcsa – vagy mélypontja – az a produkció, amikor intim testrészével zongorázott.
Zelenszkij társalapítója lett a Studio Kvartal 95 produkciós cégnek, majd 2011-ben a jelenlegi ukrán elnököt az Inter TV televíziós csatorna főproducerévé nevezték ki. 2012-ben távozott a televíziótól, és ugyanazon év októberében a Kvartal 95-tel közös produkciós megállapodást kötött az ukrán 1+1 csatornával. A csatorna tulajdonosa Ihor Kolomojszkij , Ukrajna egyik leggazdagabb embere volt. Zelenszkij és Kolomojszkij kapcsolata vezetett el odáig, hogy Zelenszkij a politikai életben kezdett feltűnni.
„A nép szolgája” és az elnökséghez vezető út
2014 februárjában az ukrán elnök, Viktor Janukovics kormánya hónapokig tartó tiltakozások után megbukott, és májusban a milliárdos Petro Porosenko lett Ukrajna elnöke. Felkelés tombolt Kelet-Ukrajnában, a korrupció már akkor is aláásta a közbizalmat. 2015 októberében a 1+1 csatorna műsorára került a Servant of the People (A nép szolgája) című sorozat. Zelenszkij Vasilij Goloborodkót, egy átlagos történelemtanárt alakított, aki internetes szenzációvá válik, miután egyik diákja lefilmez egy szenvedélyes, káromkodásokkal tarkított beszédet a hivatalos korrupció ellen.
A sorozat hatalmas sikert aratott, és Goloborodko váratlan útja az ukrán elnöki székig mintegy útitervként szolgált Zelenszkij számára. 2018-ban a Kvartal 95 hivatalosan bejegyezte a Nép szolgája nevű politikai pártot Ukrajnában.