George Gershwin szülei orosz bevándorlók voltak – a képlet azonban ennél összetettebb. Zsidó származású felmenői eredetileg Odesszában éltek, a mai Ukrajna, az egykori Orosz Birodalom területén, majd Szentpétervárhoz közel telepedtek le. A zeneszerző apja, Moise Gershowitz már itt látta meg a napvilágot. Később, már feleségével együtt Amerikába költöztek, mondhatni menekültek (bár ekkor a zsidók még szabadon elhagyhatták a birodalom területét) az egyre erősödő antiszemita légkör miatt. Moiséből Morris Gershvin lett, amit tovább alakított Gershwinre. Felesége, Roza pedig Rose lett – alkalmazkodva új környezetükhöz. Négy gyermekük közül a második volt Jacob, akit kezdettől fogva csak George-nak szólítottak, 1898. szeptember 26-án látta meg a napvilágot New York Brooklyn negyedében.
A kis George első zenei élményeit Harlemben szerezte, ahol rövidnadrágos, görkorcsolyás kisfiúként hallotta a hegedűművészként később fényes pályát befutott, akkor még csak nyolcéves barátja, Max Rosen játékát. Tizenkét éves volt, amikor anyja zongorát vett Ira nevű bátyjának. A szülei nem kis meglepetésére és Ira megkönnyebbülésére George vette birtokba a hangszert, amelyen elsősorban improvizált.
Szülei tanárokat fogadtak mellé, köztük a magyar Kilényi Edét, aki összhangzattanra oktatta, igazi mestere azonban az Arnold Schönberg zenéjét Amerikában népszerűsítő Charles Hambitzer lett.
Először apja vendéglőjében játszott, majd otthagyta a kereskedelmi iskolát és New York központjában, a dzsessz és a szórakoztató könnyűzene terjesztésében meghatározó szerepet játszó Tin Pan Alley-n próbált szerencsét. Először „song-plugger”, vagyis „dalelőjátszó” ügynökként dolgozott a Remick kiadónál. Naphosszat egy fülkében üldögélt, és a színházaktól, dzsesszbandáktól érkező vevőknek játszotta el a cég dalait kottákból. A játékába beleszőtte saját ötleteit is, amivel későbbi barátját, az akkor kezdő táncos Fred Astaire-t is lenyűgözte.
Számos ragtime felvételt készített a gépzongorákhoz készült korabeli hangrögzítőre, az úgynevezett lyukkártyára, majd 1916-ban kiadta első dalát. Így figyelt fel rá a kiadó igazgatója, Max Dreyfus. Ám Gershwin inkább musicalkomponálásról álmodozott, amire 1919-ben nyílt lehetősége. Alex Aarons producer felkérte a La, La, Lucille című darab megzenésítésére, amelynek egyik betétdala, a Swanee (Hattyúcska) Al Jolson előadásában bombasiker lett a Broadwayn. Az 1920-ban készült Scandals című revüje 318 előadást ért meg – ez részben a látványos táncoknak is köszönhető volt. A siker egy csapásra ismert szerzővé tette Gershwint.
A szórakoztatóiparba való betörés után egyre inkább foglalkoztatta a dzsessz és a klasszikus zene összeházasításának gondolata: ez a törekvés tisztán látható az 1922-ben készült Blue Monday című dzsesszoperáján. Paul Whiteman zenekarvezető egy Gershwin-dalokból álló koncert után kérte fel, hogy írjon darabot zongorára és dzsesszzenekarra, így született meg tíz nap alatt a Kék rapszódia (Rhapsody in Blue), amelynek ősbemutatóját 1924. február 12-én tartották Manhattanben. A zsúfolásig telt Aeolian Hall koncertteremben Gershwin játszotta a zongoraszólamot.
A kirobbanóan sikeres mű, amelyet a szerző Amerika zenei kaleidoszkópjának nevezett, az év végéig 84 alkalommal csendült fel. Átirata szimfonikus zenekarra és zongorára az egyik legnépszerűbb amerikai koncertdarab, az 1984-es Los Angeles-i olimpia megnyitóján 84 zongorista játszotta egyszerre.
1924-ben társult először testvérével, Ira Gershwinnel: közös alkotásuk az Asszonyom, legyen jó című musical volt. 1925-ben mutatták be F-dúr zongoraversenyét, majd 1928-ban Párizsba utazott. A világváros nyüzsgése ihlette az Egy amerikai Párizsban című szimfonikus költeményét, amelynek premierjén egy onnan hozott autódudát is megszólaltatott. A műből 1951-ben nagy sikerű zenés film készült Gene Kelly és Leslie Caron főszereplésével. 1931-et a Terólad énekelek című musicaljével zárta, melyért a következő évben Pulitzer-díjat kapott.
Legismertebb szerzeménye a Porgy és Bess, a múlt század talán legfontosabb amerikai operája. DuBose Heyward afroamerikai környezetben játszódó regényét 1934-ben kezdte feldolgozni, a szövegkönyvet az író, néhány dal szövegét bátyja, Ira jegyezte. A bemutató Bostonban volt 1935. szeptember 30-án, a Broadwayn október 10-én kezdték játszani.
A cselekmény egy déli, feketék lakta negyedben játszódik, a zene a dzsesszt vegyíti az operára jellemző recitativókkal, vezérmotívumokkal. A darabot vegyesen fogadták: akadt kritikus, aki „otromba egyvelegről” írt, sokan rasszistának bélyegezték, és vitatták, hogy opera lenne. Bár az alkotás világsiker lett, amerikai operában először csak 1976-ban mutatták be, a Metropolitan 1985-ben tűzte műsorára.
