A genetikai térkép az emberi élet kőtáblája?

Olvasóim számára talán nem újság, hogy meghatározták az ember genetikai anyagában, DNS-ében az azt felépítő építőelemek (nukleotidok) 97 százalékának sorrendjét (szaknyelven: szekvenciáját). E cikkemben egy évvel ezelőtti írásom (A biológusok Apollo-programja) folytatására vállalkozom. Akkor elmondtam, hogy az ember genetikai anyagát alkotó építőelemek sorrendjének meghatározása – az úgynevezett HUGO (humán genom) -program – az emberiség legnagyobb vállalkozása a biológia területén, amely jelentőségében és költségeiben egy bolygó meghódításának programjához hasonlítható. Miként a bolygó meghódításának előzménye a mellékbolygók meghódítása, így a HUGO előzménye is egy mikroszkopikus méretű állat, a fonalféreg genetikai anyagának feltárása volt. Fonalférgekből több százezer faj van, mindegyiknek más a neve. A tudomány történelemkönyvébe magát beíró faj tudományos neve: Caenorhabditis elegans, röviden: C. elegans.Ez a munka 1998 decemberére fejeződött be. Tavalyi írásom idején még nem is álmodhattuk, hogy 2000 nyarán már a „bolygót”, azaz az embert is meghódítjuk. Pedig megtörtént: a HUGO-program sikeresen befejeződött. Géntérkép, genetikai térkép vagy az élet könyve? Mindjárt az elején tegyünk helyére egy félrevezető fogalmat: nem géntérkép az, ami elkészült.A „bolygó”meghódításaGéntérképek már évtizedek óta készülnek. A genetikaitérkép-készítés során öröklődő tulajdonságokért felelős gének egymástól való relatív távolságát határozzuk meg klasszikus genetikai kísérletekkel a kromoszómán. A genetikai térképezésnek nem feltétele, hogy az illető gént biokémiailag ismerjük. Itt másról van szó: a teljes genetikai állomány (gének és nem gének) építőelemei sorrendjének meghatározásáról. Az új eredmény költői túlzás nélkül nevezhető az élet könyvének. Vagy inkább Patthy László akadémikus barátom szóhasználatával: az élet megfejtésre váró kőtáblájának. Amelynek szövegében most a betűk sorrendjét állapították meg. A genom sorrendbe rakott építőkövei, nukleotidbetűi önmagukban nem alkotnak értelmes szöveget. Inkább pontosan reprodukált betűhalmazhoz hasonlíthatóak.A kőtábla olvasása a HUGO-program, megfejtése a funkcionális genomika feladata. A kőtáblát nem az ember, hanem a természet (nem restellném Istennek nevezni) írta. A genetikusok most Mózes munkáját végezték el: elhozták és közkinccsé tették ezt a kőtáblát. Bárki olvashatja. Már aki tud olvasni. A megfejtés feladata azonban előttünk áll. A tudományterület, ami ezzel foglalkozik, a századvég újszülöttje, s feltehetőleg a jövő század óriása. A molekuláris genetika és az informatika házasságából született. Neve: funkcionális geno-mika.A „bolygó” meghódítása három évvel korábban fejeződött be a tervezettnél. A biológusok Apollo-programjának költségeit 1990-ben hárommilliárd dollárra becsülték, mondván: hárommilliárd nukleotidból áll az emberi genom; ahány nukleotid, annyi dollár; minden egyes nukleotid pozíciójának meghatározása egy dollárba kerül majd. (Ha egy nukleotidot egy betűnek tekintünk, 800 bibliát meg lehetne írni a hárommilliárd betűből.) Kezdetben azt hittük: ez az összeg kevés lesz. Ám végül a tervezett költségek fele megmaradt; egy nukleotid pozíciójának meghatározása előbb 18 dollárcentre, majd egy centre csökkent. Minek köszönhető ez? Alighanem a versenyhelyzetnek. 1990-ben beindult a hivatalos HUGO-program, amelyet az Egyesült Államok kormánya, az USA Közegészségügyi Intézete (NIH) és a brit Wellcome Trust finanszírozott (ez a cég teljes extraprofitját tudományos kutatások támogatására költi).Azután 1998-ban az amerikai magánszférából versenytárs érkezett: a Celera Genomics. Ez újabb versenyt indukált. Az összetört DNS-darabok építő-kősorrendjét meghatározó, majd a DNS-darabokat sorrendbe rakó és illesztő robotokat gyártó cégek (a PE Biosystems és az Amersham Pharmacia Biotech vállalatok) keltek versenyre, hogy olyan csodakomputereket készítsenek, melyek sci-fi regénybe illő sebességgel tudnak dolgozni.Két munkacsoport: kétféle stratégia. A mérkőzés mégis döntetlenre végződött. A John Sulston barátom vezette munkacsoport a Cambridge környéki Sanger Centerben olyan tudományos stratégiával dolgozik, amellyel a genetikai anyagot egymást átfedő darabokra tördelik, és az egymáshoz illeszthető darabokat, mint a dominót, kirakják, egészen addig, míg további hozzáilleszthető darab már nincs. Így létrejön egy alakzat. Az emberi DNS-ből 23 ilyen alakzat rakható ki. 23 különböző kromoszómája van az embernek. Mindegyikben egy DNS-molekula. Az átfedő darabokat kromoszómákhoz rendelték. Végül a 23 DNS-molekula-építőkő (nukleotid) sorrendjét határozták meg. Tekintsünk el annak részletezésétől, hogy hogyan csinálták. Minden egyes DNS-darabot megsokszoroztak, klónoztak: baktérium- vagy élesztősejtekben felszaporították, majd visszanyerték őket. Kihasználták a DNS-nek azt a tulajdonságát, hogy a kettős spirál szétválasztott szálain lévő testvérszakaszok egymást felismerik (DNS-hibridizáció), a különbözőképpen összetört DNS-darabokat dominószerűen sorba rakhatjuk. Az ember genetikai állománya 23 DNS-molekulából áll, ezek 23 kromoszómába szerveződnek. A dominókirakós módszerrel mind a 23 emberi kromoszómát ki lehetett rakni DNS-darabkákból. Ezt hívjuk fizikai kromoszóma-térképezésnek. Ezután már „csak” az egyes DNS-darabkák nukleotidsorrendjét kellett meghatározni. Elképzelhető, hogy ez a „csak” mit jelent.Ezzel szemben a Celera iparosai fütyültek a kromoszómákra. A lehető legdrasztikusabban ripityára törték a DNS-t, és teljesen a komputerre bízták az átfedő darabkák egymáshoz illesztését. De a tudomány iránytűje elég volt ahhoz, hogy ne tévedjenek el a járatlan úton – ahogy a ma élő legnagyobb genetikus, Rédei György megfogalmazta. Így is ugyanarra az eredményre jutottak, a 23 kromoszómát elkülönítették, építőkő (nukleotid-) sorrendjüket meghatározták. Nincs hír arról, hogy eredményeik pontatlanabbak lennének, mint a másik tudóscsoporté. Igaz, elismerték: munkájukat megkönnyítette, hogy a konkurencia naponta közzétette a legfrissebb eredményeit. A két versenytárs végül közösen jelentette be a világraszóló eredményt, mint az emberiség közös sikertét.Példátlan és felemelő esemény ez a tudomány történetében!Maradt azért három évre való aprómunka elég, ha a genomnak nemcsak 97, hanem 99,9 százalékát meg akarjuk ismerni. Megoldhatatlannak látszó feladat: az ember genetikai anyagának legrakoncátlanabb (szerencsére kicsiny) része nem hajlandó sem baktérium-, sem élesztősejtben szaporodni. Fel lehet vajon ezeket kellő mennyiségben szaporítani?Diagnosztikaés etikaA funkcionális genomika első eredményei a következők. A géntérkép kifejezés genomszek-vencia helyett már csak azért is félrevezető, mert a genomnak igen kicsiny hányada (jó, ha 5 százaléka, de valószínűleg jóval kevesebb) gén csupán. A többi, ún. szemét DNS biológiai szerepéről nem sokat tudunk. A funkcionális genomika első feladata a gének, majd az általuk meghatározott gének által meghatározott termékek (ribonukleinsav és fehérje) azonosítása. Szerencsére a kőtábla nukleotid-betűhalmazá-ban a gének eleje és vége egyértelműen felismerhető.Eddig 38 ezer emberi gént azonosítottak. A végleges szám 115 ezer körüli lesz. (Összehasonlításul: a fonalféregnek 19 097 génje van). A gének/géntermékek azonosításán kívül fontos feladat az emberek közötti egyedi különbségek feltárása. A Celera Genomics öt, a Sanger Center tucatnyi, etnikailag eltérő önkéntes DNS-én dolgozott, férfiaknál spermiumból, nőknél vérsejtekből nyerték a DNS-t. Örömhír, hogy a genomikai analízis szerint az emberi rasszok közötti különbségek alig haladják meg lényegesen az egy rasszon belül mérhetőket. Különbségeink az egyes gének változatainak (alléljeinek) eltérő gyakoriságából adódnak. Meghökkentő, hogy milyen kicsiny a különbség az ember és az emberszabású majmok között, és általában az emlősökön belül. Ha ennek híre megy, talán emberségesebben bánunk majd az állatokkal.Fontos feladat az egy nukleotidpárra szorítkozó egyedi különbségek vizsgálata és az öröklődő betegségekkel való öszszevetése. (Ezzel foglalkozik az a francia cég, amelynek Gyapay Gábor a munkatársa.) Ennek köszönhetően néhány öröklődő betegség manifesztálódása megjósolható. A Huntington-kórban az idegrendszer fokozatosan elpusztul. A betegség százszázalékos biztonsággal prognosztizálható, de mai tudásunk szerint sajnos nem előzhető meg. A hazánkban vizsgált egyik mellrákot okozó mutáns gén ugyancsak felismerhető, de sajnos nem százszázalékos biztonsággal. Pozitív diagnózis esetén a baj jó eséllyel (műtéti vagy terápiás úton) megelőzhető. Valaki így fogalmazott: eljutni a hibás géntől a betegség diagnosztizálásához – kis lépés csupán. A nagy lépés a megelőzés vagy terápia kifejlesztése. Miért? Többek között azért, mert nagyon sok gén, így számos betegség meghibásodott (mutáns) génje az érintetteknek csak bizonyos hányadában nyilvánul meg. A mellrákgént hordozóknak „csak” a 40 százaléka betegszik meg például, és akikben kifejeződik (a betegség megjelenik), azokban is különböző mértékben.Ezekre magyarázat, hogy egy gén kifejeződésében a genetikai háttérnek, környezeti tényezőknek és a véletlennek is jelentős szerepe van. Ha például valaki genetikai okok miatt fogékony egy vírusos betegségre, de vírussal sohasem találkozik, akkor ez nem derül ki soha. A genetikai háttér az alkalmazott gyógyszer vagy gyógymód szempontjából sem közömbös. A jövő az egyéni terápia. A farmakogenomika végső célja egyedi terápiák kifejlesztése. Egyáltalán nem biztos, hogy ez jó üzlet lesz a gyógyszergyár-tóknak, de erre lesz szüksége az emberiségnek.Az atomenergia felfedezésének nem csak áldásai vannak. Hasonló a helyezet a HUGO-program eredményeivel. Nem biztos, hogy boldogok lennénk, ha ismernénk a mindenképpen tragikusan végződő jövőnket, az elkerülhetetlen betegségeinket, vagy azt a dátumot, amelyet a legszerencsésebb esetben sem élhetünk túl. Mindezt ugyanis javarészt a génjeink határozzák meg. Örökítőanyagunk építőkősor-rendjének ismerete alapján elvben megjósolható a jövőnk. A legtöbb ember azonban egyáltalában nem vágyik tudni, hogy ő vagy az utódai miben halnak meg. Hasonló a helyzet az agreszszivitást, a homoszexualitást, a fejlődési rendellenességeket predesztináló génjeinkkel kapcsolatosan is. Talán jobb, ha nem tudunk róluk. Más kérdés, ha a felismerés a baj elkerülhetőségét jelenti. Ám ha valaki megtudja az elkerülhetetlent, olyan, mintha a saját halálos ítéletét olvasná. Ha valakit nem ér el a megjósolt baj, az jó, de egyben azt is jelenti, hogy egész életét rettegésben tölti.Az előre látható genetikai defektusok feltárása más etikai problémákat is felvet. Hiába tiltjuk meg, hogy megtagadjanak egy állást valakitől azért, mert genetikai okok miatt életesélyei csökkentek, az illetőt más ürügyre hivatkozva is lehet mellőzni. Hasonló a helyzet, ha valaki életbiztosítást akar kötni, és génjeinek titkai ismertek a biztosító előtt.Új perspektívákHoz-e a HUGO pénzt a házhoz?A szó ismét a funkcionális és farmakogenomikáé. Egy gént megtalálni a hárommilliárdos betűhalmazban hasonló feladat egy tercelve pirregő tücsök megkereséséhez a Hortobágyon. Ezért számos biotechnológiai vállalat foglalkozik génvadászattal; hatalmas tőkével indulnak, és sok közülük igencsak nyereséges. A HUGO-nak köszönhetően új perspektívák nyílnak meg az olyan klasszikus tudományterületek előtt is, mint a populációgenetika. A DeCode Company megvásárolta Izland genetikai szempontból viszonylag homogén lakosságának genetikai adatait (!), és megalkotta genetika-adatbázisukat. A brit Gemini társaság az ikerkutatásokat lendítette fel azzal a céllal, hogy a betegséget okozó gének mutációs gyakoriságáról információkat szerezzen. Egypetéjű ikerpár genetikai különbsége kizárólag új mutáció megjelenésével magyarázható.A skóciai Cyclocel vállalatot a p53 tumorgátló gén felfedezése után hozták létre abból a célból, hogy rákot eredményező mutá-cióinak ellensúlyozására valamit kitaláljon. Más cégek géneket és szekvenciainformációkat próbálnak szabadalmaztatni, illetve eladni gyógyszergyáraknak. A kaliforniai Incyte Genomics szekvenciákat árusít előfizetőinek. A francia Genset Company, ahol a magyar Gyapay Gábor fontos beosztásban dolgozik (egyebek között ő dönt a gének azonosításához alkalmazandó módszerek felől), egynukleotidnyi egyedi különbségeket (SNPs) vizsgálja, és ezen az alapon az egyes betegségekre való fogékonyság mértékét prognosztizálja. A valódi funkcionális genomikai vállalatokat azért alapították, hogy feltárják egyes gének vagy az általuk kódolt fehérjék biológiai szerepét. Ilyen az amerikai Exelit vagy a németországi DeveloGen társaság. Ők modellállatok (pl. fonalféreg) azonosított génjeivel rokon (homológ) emberi géneket keresnek, és biológiai szerepüket vizsgálják.Előfordul, hogy a gén felfedezése azonnal kínál kézenfekvő terápiás lehetőséget is. Egy fehérjehiány például adott esetben pótolható, vagy megfelelő diéta alakítható ki. Az igazi génterápia persze az lesz – ma még nagyon korlátozott ennek lehetősége –, ha magát az ép gént visszük be a betegségben szenvedő megfelelő szövetébe. Jelenleg a gyógyszeripar ötszáz különböző baj ellen készít gyógyszereket. Ez a szám a funkcionális genomika eredményeként várhatóan néhány ezerre nő majd. Noha a farmako-genomika egyik várható (már említett) eredménye, az egyéni terápia nagy és nem feltétlenül profitfokozó kihívás a gyógyszeripar számára, a szakterület egyéb hozadékai bőségesen kompenzálják őket ezért.Az ünneplés mindenképpen jogos. Törvényszerű, hogy a petárdák durrogása közepette egy-egy téves megfogalmazás vagy nagy szamárság is elhangozzék okos emberek szájából is. De nem engedhető meg, hogy szakszerűtlenül alkalmazott fogalmak polgárjogot nyerjenek. Ilyen a „géntérkép” szó használatán túlmenően a genomszekvencia meghatározás szinonimájaként vagy a DNS-nukleotidsorrend és a fehérjeaminosav-sorrend fogalmainak összezagyválása a jobb sorsra érdemes, szerencsétlen tévénézők előtt.A szerző egyetemi docens, oklevelesgenetikus