Fantasztikus korban élünk: ami az utóbbi két évben végbement a biológia és a genetika tudományterületén, az olyan mérföldkő, mint a nagy földrajzi felfedezések vagy az első űrutazások. Két hónapja, 2003. április 14-én jelentették be, hogy az emberi genom „szövegkönyvét” – a hárommilliárdnyi bázispár sorrendjét – csaknem száz százalékban „megfejtették”. Az emberiség történelme során elsőként léphetünk be egy fantasztikus könyvtárba, amelyben minden „könyv” – azaz minden emberi gén, körülbelül 35–38 ezer darab – elolvasható. Ez teremtette meg a genomikát, a gének összességének vizsgálatát jelentő új tudományt. Mostantól fogva egyszerre vizsgálhatjuk az összes emberi (és más élőlényeket meghatározó) gént.
Magát a genom fogalmát tömören így fogalmazhatnánk meg: a genetikai állomány, azaz a gének és más genetikai információk összessége – ember esetében az az adattömeg, amely egy hárommilliárd betűs szövegben rejlik. A szöveg a DNS, ez a sejtenként mintegy két méter (!) hosszú szálacska. Az egyes sejtekben a szöveg egy részéről – a funkciónak megfelelő génekről – nukleinsav-másolat (a hírvivő RNS) készül, majd a sejtek citoplazmájában fehérjék szintetizálódnak. A DNS négybetűs kódnyelve itt alakul át húszbetűs „fehérjeszöveggé”.
Amikor 1988–89-ben elkezdődött az emberi genomprogram, csupán egy-egy kromoszómát, illetve azon belül egy-egy szakaszt „olvastak el” (idegen kifejezéssel: szekvenáltak), majd megpróbálták illeszteni a darabokat. Közben újabb „olvasási technikát” fedeztek fel: egymást átfedő DNS-szakaszokra vágták a teljes DNS-t, tehát az elolvasott kisebb darabok végeinek átfedésben kellett lenniük egymással. A látszólag kaotikus sokaság rendezését az időközben rohamosan fejlődő számítógépes szoftverekre bízták, ma már lényegében teljesen automatikus a szekvenálás. De mi fontosat tudtunk meg ebből az adattengerből?
A gének az emberi genomnak csak nagyon kicsi, legföljebb egy-két százalékát teszik ki. További néhány százalékában a gének másolását szabályozó régiók vannak, de óriási területeken csupa fehérjét nem kódoló DNS-szakasz található. Ezek nagy része ismétlődő nukleotidok sorozatát tartalmazza: régebben ezt „hulladék” DNS-nek nevezték, valójában fogalmunk sincs a szerepéről. Érdekes, hogy az alacsonyabb rendű életformákban a genom mérete sokkal kisebb, ám a gének száma arányosan nem kevesebb. Például az ecetmuslicának 18 ezer génje van. Az emberi genom tehát nagyon „híg”, de talán egy-két év múlva megértjük a fehérjéket nem kódoló, ismétlődő szakaszok fontosságát is.
Az már kiderült, hogy az emberi rasszok nagyon hasonlók: a DNS szintjén csupán 0,1 százaléknyi eltérés van például egy néger és egy kelet-ázsiai ember között. Meglepetésként hatott, hogy a legnagyobb különbség a férfiak és a nők között áll fenn, s nem csupán az Y-kromoszóma jelenléte vagy hiánya miatt, hanem a DNS egyéb módosító tevékenysége következtében: átlagosan minden ezredik nukleotidbetűnk mutáns, ezek a pontmutációk. A géntechnológia fejlődésével már a 70-es évek végétől jelentek meg olyan technikák, amelyekkel egyaránt mérni lehetett a DNS pontmutációit és a gének megszólalását. Míg a DNS-szintű változások az egész szervezet minden sejtjére vonatkoznak, a hírvivő RNS-ek sokasága mindig bizonyos sejtekre jellemző, hiszen más fehérjékre van szükség egy izomsejtben, mint egy ideg- vagy májsejtben. Az aktív nukleinsavak kimutatásának elve azon alapul, hogy a kettős nukleinsavszál egymás kiegészítője, komplementere: az A betűvel szemben mindig T, a G-vel szemben C található. Például egy AGGCCTTATTCCGCGT szakasszal szemben mindig TCCGGAATAAGGCGCA helyezkedik el. Amennyiben az utóbbi szakaszhoz festéket vagy izotópot is kapcsolunk, az láthatóvá teszi az előbbi nukleinsavdarabot.
Az áttörés másik eleme a DNS-csiptechnológia: egy kicsiny sík felület bizonyos pontjaira ismert nukleotid-sorrendű DNS-szálakat visznek fel, s ezt az elrendezést a számítógép rögzíti. A második lépésben pedig magát a vizsgálandó mintát viszik fel a lemezkére: a vizsgálandó nukleinsav-darabkák a megfelelő pontokon lévő szálakkal kapcsolódnak, s mindezt a számítógép „felülről” letapogatja. Memóriájából azonnal előhívható, hogy milyen DNS-elemnek (például fertőző vírusok, baktériumok génjének) megfelelő nukleinsavszakasz volt a mintában. A módszerrel több ezer fertőzés is diagnosztizálható akár egy csepp vérből – ez már igazi „nanotechnológia”. Ráadásul a génmintázat elektronikusan rögzíthető és összehasonlítható más mintákkal. Kialakult az „in silico” genomika: nem kell mást tenni, „csupán” megfelelő kérdéseket megfogalmazva lehívni a nemzetközi adatbázisokról az alkalmas mintázatot és összehasonlítani a helyben kapottal.
Csiptechnológiával nem csupán a DNS azonosítható, hanem a sejtek, szövetek génkifejeződése is mérhető az RNS- és fehérjecsipek segítségével (ezeket expressziós csipeknek nevezzük). Ebben az esetben a sejtenként más-más hírvivő RNS, illetve a specifikusan szintetizált fehérjemintázat hasonlítható össze. Például egy fertőzés hatását a nem fertőzött mintához képest össze tudjuk mérni akár az összes emberi génen. Ezúttal már nemcsak igen-nem válaszokat, hanem mennyiségi változásokat is kapunk, arányosan az adott gén kifejeződésének mértékével: a két csipmintázatot összevetve kell megtalálnunk a különbségeket. A számítógép ezt játszi könnyedséggel teszi meg. A fantasztikus ebben az eljárásban a „génhalászat” lehetősége, hiszen nem eddigi tudásunk vagy éppen hipotézisünk határozza meg, hogy mely géneket analizáljuk, hanem a csipre felvitt összes gén esetleges eltérésére kérdezünk rá. Minthogy még rengeteg olyan emberi gén van, amelynek a nukleotidsorrendjét ismerjük, de a funkcióját nem, a csiptechnológiával a még nem ismert gének funkcióját vagy az ismert gének újabb feladatait is feltárhatjuk.
A genomprogramok és a csiptechnológia mellett a genomika harmadik fontos területe a bioinformatika. Az előbbiekből érzékelhető volt, milyen óriási adathalmazt kapunk minden egyes csip leolvasásakor. Például csak ezer, elvileg független pont esetén és csak az igen-nem lehetőségeket tekintve ez 21 ezer variációt jelent. (Emlékezzünk csak a sakk feltalálójának 264 darab búzaszemre vonatkozó, teljesíthetetlen kérésére!) Ha azt is számításba veszszük, hogy az expressziós csipek a jobban-kevésbé kérdésre is választ adnak, a variációk mértéke bőven meghaladja a ma ismert világegyetem összes atomjának számát. Ezt a mennyiségű adatot feldolgozni csakis számítógépek képesek. A komputer a csipmintázatok elemzése során összerendezi a mennyiségileg hasonló adatokat. A művelet eredményeképpen egymás mellé kerülnek az összetartozó adatok, és kirajzolódik az adathalmaz tengerében addig nem látható összefüggés. A bioinformatikus szakma nagy valószínűséggel a legkeresettebb foglalkozások egyike lesz.
A genomika a becsléssel is nagy segítségünkre lehet a gyógyításban, példának okáért lássuk a bőrrák áttétének esélyét! Amerikai kutatók melanomás betegek eltávolított bőrdaganataiból izolálták a hírvivő RNS-t, és egy körülbelül kétezer gént tartalmazó csipen meghatározták egy-egy beteg génexpressziós mintázatát. Másfél év után a betegeket két csoportra osztották aszerint, hogy jelentkezett-e testükben májdaganatos áttét, vagy sem. Csipmintázataikat újfent betáplálták a számítógépbe, és a következő kérdést tették fel a komputernek: mely gének együttes kifejeződése jellemző leginkább az egyik vagy a másik csoportra? A számítógép hét gént választott ki, ezek együttes kifejeződése esetén a májáttét bekövetkeztének valószínűsége szinte száz százalék. Ellenben ha akár csak az egyik gén hiányzik, ugyanennyi az esélye a májrák elkerülésének. Ha az orvos a genomikai elemzés alapján előre tudja, hogy a betegnek nem lesz májáttétje, nem kell bevetnie a sokszor káros következménnyel járó kemoterápiát és besugárzást. A melanomás áttétekhez hasonló probléma a nyirokrendszer rákos megbetegedései közül az úgynevezett non-Hodgkin-limfóma egyik változata. A betegek tumoros nyirokszöveteiből izolált RNS-minták elemzésekor a számítógép határozottan két csoportra választotta a betegeket: míg az egyik csoport 70 százaléka tíz évnél hosszabb idő után is életben van, a másik csoportnak már csak 25–30 százaléka él a diagnózis utáni második-harmadik évben. Sajnos az ilyen terápiák ma még kísérleti stádiumban vannak.
Megint más módon közelíti meg a genomika az allergiát, amely szinte népbetegségnek tekinthető. Az allergiás panaszok közül az asztma a légzőrendszer idült betegsége, amely során bizonyos fehérvérsejtek túlzottan nagy számban vándorolnak – egy fehérjetermészetű hívójelre – a tüdőbe, és ott hosszan tartó gyulladást okoznak. Sikerült olyan génmutációt kimutatni, amely e hívójel génjének szabályozó szakaszában található. Az ilyen betegeknél a tünetek megjelenése előtt is vizsgálható annak lehetősége, hogy miként csökkenthető az allergizálódás veszélye. Reménykeltő a tünetek előtti prevenció a zsíranyagcsere genetikai hibájából bekövetkező kórban is.
A fentebb említett betegségekben szenvedőknek nagy segítségükre lehetnek a farmakogenomika vívmányai. Több pontmutáció együttes előfordulása minden betegnek egyedi arculatot ad, márpedig minden emberi genomban mintegy hárommillió van belőlük… Erre alapozva a genomika új távlatokat nyit a személyre szabott orvoslásban – abban, hogy valaki olyan és annyi gyógyszert kapjon, amilyen és amennyi a legelőnyösebb az ő genetikai hátterével. Ugyanez vonatkozik a védőoltások személyre tervezésére is, hiszen az immunmemória legkedvezőbb kialakítása számos genetikai tényezőtől függ.
Mindez egyértelműen jelzi, hogy egy-egy betegség nem egyetlen örökölt gén rovására írható (kivétel persze akad, ilyen a vitustánc nevű betegség, más néven a Huntington-kór). A betegségek zöme több géntől függ, amelyek legtöbbje a környezeti hatásokra való érzékenység mértékét határozza meg – tehát nem végzetet, hanem valószínűséget jelent. Jó példa erre egy súlyos tüdőbetegség, amelynek valószínűségét a dohányzás igencsak fokozza. De említhetnénk a tüdőrákot is, amelynek mintegy 90 százalékát a dohányzás okozza. Ám az esetek többségében a rendszer ennél sokkal összetettebb. Például a dohányzás, a kóros elhízás, az alkoholizmus, a magas vérnyomás, a cukorbetegség stb. eltérően hatnak a különböző daganatok kialakulására.
A betegségre hajlamosító génkombinációk mellett érthetően nagy figyelem irányul azokra a genetikai változatokra, amelyek az egyes betegségekkel szembeni fokozott ellenálló képességet valószínűsítik. Számos ilyen kombinációt leírtak már, s az egyik legizgalmasabb az AIDS kapcsán vetődött fel. Bebizonyosodott, hogy a fertőzéshez a HIV-vírusnak két receptorhoz is kötődnie kell a megtámadott sejtek felszínén. Néhány éve tudjuk, hogy a második receptor lényeges genetikai változatosságot mutat: egyes variánsai kisebb erővel ragadják meg a vírust, ezért az ilyen variánst hordozó személyek néhány százalékkal ellenállóbbak a HIV-fertőzésre. Nagy általánosságban elmondható, hogy az északi népek között nagyobb eséllyel fordul elő a HIV-kötődést gyengítő mutáció, mint a déli populációkban. Mi, magyarok e tekintetben „északiak” vagyunk. Voltaképpen mindnyájan a nagy középkori járványok valamelyik előnyös genetikai variánssal megáldott túlélőinek vagyunk a leszármazottai…
A genetika/genomika egyik nyilvánvaló alkalmazási területe a modern sejtbiológia talán legnagyobb letéteményese, az őssejtkutatás. Az őssejtekből elvileg sokféle szövet alakítható ki, nagyon fontos azonban élesen elkülönítenünk az embrionális és a felnőttőssejteket. Bár ma sokkal többet tudunk az előbbiekről, az embrionális őssejtek felhasználása kikerülhetetlen etikai kérdéseket vet fel, hiszen nem lehet egy emberi embriót csak azért létrehozni, hogy például májszövetet készítsünk belőle. Alternatív és etikus megoldás lehet a köldökzsinórvér őssejtjeinek felhasználása (világrajöttünkkor mindannyiunkhoz tartozik ilyen „járulék”). Falus professzor maga is vallja: egy tudomány akkor válik felnőtté, ha képes kijelölni saját határait.
A fenti írás Falus András június 10-én elhangzott előadásának rövidített, szerkesztett változata.
Az előadás megtekinthető június 14-én (szombaton) a Duna Televízióban 13.10-től, június 15-én (vasárnap) 13.20-tól az MTV-n, valamint 22.25-től az M 2-n.
A Mindentudás Egyetemének következő előadása június 16-án 19.30-kor kezdődik a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem informatikai épületének B28-as előadójában (Budapest XI., Magyar tudósok körútja 2/B).
Az előadások teljes szövegét a hozzászólásokkal és a vitával együtt a
www.mindentudas.hu weblapon találják meg az érdeklődők.
Szóljon hozzá!
Jelenleg csak a hozzászólások egy kis részét látja. Hozzászóláshoz és a további kommentek megtekintéséhez lépjen be, vagy regisztráljon!