A legegyszerűbb élet mai modellje (a chemoton) három autokatalitikus alrendszerre épül: az anyagcsere-, a genetikai és a határoló alrendszerekre. Ne bolygassuk most, hogy milyen volt a korai Föld légkörének kémiai összetétele, vagy hogy elvben milyen energiaformák indíthattak el olyan reakciókat, amelyek során nagy számban keletkezhettek egyszerű szerves molekulák, és azok felhalmozódhattak a forró, híg őslevesben. Tudjuk, hogy bár az ősleves ténylegesen hozzájárulhatott a szerves anyagok képződéséhez és felhalmozódásához, más nézetek szerint a szerves anyagok jelentős része Földön kívüli eredetű: az üstökösökből vagy az úgynevezett mikrometeoritokból származott. Ahogy azt David Deamer kimutatta, a Murchison meteoritból származó szerves molekulák hidratációjuk során membránvezikulákat képeznek. Tények tömege bizonyítja, hogy a lipidféleségek képesek önmaguk membránná összeszerelésére. Jó okunk van feltételezni, hogy az úgynevezett elősejtek belső összetettsége minőségileg gyarapodhatott azáltal, hogy az elősejtet a külvilágtól egy szelektív áteresztőképességgel bíró lipidalapú hártya határolta el. A membrán megjelenése kiutat jelenthetett a káoszból, amennyiben a szerves molekulák diszkrét halmazának a sejtmembránnal határolt őssejtben sikerült először menedéket találnia!
Az elősejt határhártyája nemcsak védelmet nyújthatott, hanem egyben elsőként biztosíthatta a sejtbelső számtalan körülményének viszonylagos állandóságát. A megfelelően megválogatott lipidösszetevőkből felépülő membrán általi elhatárolódás az anyagcsere és a kezdetleges genom felépülése szempontjából is elengedhetetlen lehetett. Daniel Segrè, Jack Szostak és Dave Deamer nemrég egységes rendszerbe foglalta a primitív elősejtek létrejöttének „lipidvilág”-elméletét.
A ma élő földi szervezetek sejtekből épülnek fel: ez a szervezetek legkisebb alaki és működési egysége. Minden sejtplazmát egy 5–10 nanométer vastagságú biológiai membrán, a sejthártya határol. E határoló membránok alapja a lipidmolekulákból álló kettős réteg. Minden sejt egyedi és megismételhetetlen, ám a sejtek számos közös jegyet hordoznak: az anyagforgalom, az energia- és információáramlás sokasága és kuszasága csak bizonyos tér-idő rendben mehet végbe. A sejten belüli történések rendjéhez, vagyis az élethez nélkülözhetetlenek a biológiai membránok.
A sejtmembrán lipid-kettősrétegének alkotóelemei amfipatikus molekulák, amelyek egyaránt tartalmaznak vízkedvelő és -taszító molekularészeket. A membránjainkat alkotó lipidmolekulák vizes közegbe kerülve a legnagyobb igyekezettel dolgoznak az energetikailag legkedvezőbb állapot elérésén, így mindenekelőtt a hidrofób molekularészek „eltüntetésén”. A víz láttán egyesek micellákká alakulnak, mások sürgősen kettős rétegbe szerveződnek. A lipidmolekulák számtalan variációba képesek elrendeződni. Mi lehet ennek a jelentősége? Bár első ránézésre minden celluláris membrán lipidek, fehérjék és szénhidrátok folyadékkristállyá szerveződött hártyája, valószínűsíthetjük, hogy a közös alapfelépítés ellenére a nagyszámú membránalkotó lipid egyáltalán nem csak az „alapváz” szerepét tölti be, és szerepe a membránok működésének finom szabályozásában keresendő. Ma már tudjuk, hogy a „rendetlen” lipidféleségek sok mindent tudnak. Keveredve „normális” társaikkal olyan feszültséget okoznak azokban, amely által számos membránfehérje funkcióját képesek számottevően befolyásolni. A sejtekben található fehérjék egyharmada membránfehérje. Ezek kevesebb mint egy százalékának ismerjük a szerkezetét. A membránok fehérje- és lipidtartalma membránonként eltérő: az idegsejteket burkoló mielinhüvely-membránok 80 százaléka lipid, a mitokondrium belső membránjának 80 százaléka fehérje.
Előadásom következő részében kritizálni fogom a Singer és Nicolson által 1972-ben javasolt és róluk elnevezett fluid-mozaik membránmodellt. Szögezzük le, hogy a modell bevezetése hallatlan előrelépést jelentett, hiszen elsőként mutatott rá arra, hogy a lipid-kettősréteg nem folyamatos: abba különböző mélységig fehérjék ágyazódnak. A kitalálók azt is hangsúlyozták, hogy a membránba merülő fehérjék dinamikus kapcsolatban állnak egymással és a körülöttük levő lipidmolekulákkal. A maga idejében mindez forradalmian újnak és izgalmasnak tűnt. Ám a nagyon hatékony membránvizsgáló biofizikai, biokémiai módszerek, illetve lipidanalitikai eljárások térhódításának köszönhetően az idő mégis eljárt e modell felett. Időközben fény derült arra, hogy a sejtmembránok nagyszámú és egyedi lipidkombinációja valójában nélkülözhetetlen számos életfunkció optimális működtetéséhez. Csaknem egy évtizede tart a paradigmaváltás a membránkutatásban, amely immár a membránlipidek eme funkcionális „szakosodására” helyezi a súlyt. Lényege az, hogy a membránok lipidtengerében speciális összetételű és ezáltal speciális tulajdonságokkal felruházott „lipidtutajok” (angolul „raftok”) különíthetők el. A membránokban a különutas „tutajos” szerveződések mintájára léteznek más, individuálisan szerveződő membránrészterületek is.
A részleteket mellőzve elmondhatjuk, hogy egy új membránmodell uralkodóvá válásának vagyunk a tanúi. Biztosan állítható, hogy a XXI. századi technológiák fejlődésével a jövőben számos nagyon specifikus lipid- és fehérje-összetételű membránalépítményt fedez majd fel a világ. Ezeknek a vizsgálata, működésük megértése pedig egyaránt áttörést hozhat az alap- és alkalmazott kutatásokban, legfőképpen az orvostudományban és a gyógyszeriparban.
Mi közük a sejtmembránoknak a globális klímaváltozáshoz? Lassan három évtizede tudjuk, hogy a klímakatasztrófáktól menekülésre képtelen növényvilág sejtjeiben a membránok azok a sejtalkotók, amelyeket az egyed túlélése szempontjából talán a legérzékenyebben érintenek a környezet hőmérsékletének extrém változásai. A membránok működésének egyaránt súlyos csapást jelent a túl hideg és a túl meleg: megszűnik a kényesen szabályozott félig áteresztő képességük, így azután felbomlik a sejtek anyagcsere-egyensúlya, a szervezet pedig akár el is pusztul. A membránoknak tehát a lehető legnagyobb sebességgel kell alkalmazkodniuk a változó környezeti hőmérsékletekhez.
Vajon hogyan érzik a sejtek a hőmérsékleti stressz veszélyét? Mi a jel a membránok lipidjeinek átszabására? A nyolcvanas évek elején a debreceni egyetemen dolgozó fizikai kémikussal, Joó Ferenc barátommal szövetkezve olyan hidrogénező lipidkatalizátorok kifejlesztésébe kezdtünk, amelyek elvben a jól ismert „növényolajból margarin” reakciót utánozzák, ám élő sejtek membránjaiban. A később japán kollégáinkkal közösen végzett kísérleteink során világos lett, hogy a membránok lipidfázisa „sejthőmérő” szereppel bír. Ahogy megfigyelésünk nyomán arra egy, a Nature című folyóiratban közölt reflexió rámutatott, felismerésünk jelentősége abban állt, hogy elsőként hívta fel a figyelmet a lipidvezérelt celluláris hőmérők létezésére.
A termométer membránmodelljének érvényességét időközben számos prokarióta és eukarióta szervezetben végzett kutatások eredményei is alátámasztották. Részben a membránok ilyen szenzorfunkciójának felismerése révén kerültünk közel munkatársaimmal a gyógyszerkutatáshoz, és jellemeztünk elsőként egy olyan molekulacsaládot, amelynek hatására a sejtek hősokk – általánosan stresszfehérje – válasza a stresszhatásnak egy alacsonyabb szintjén is beindul. Világviszonylatban is nagy szenzáció volt a molekulák hősokkfehérje koindukciós képességének felfedezése, hiszen az ősi sejtvédő szereppel bíró stresszfehérjék fokozott expresszióját fokozni képes molekulák potenciális gyógyszerjelöltek. És valóban, állatkísérletekben és klinikai tesztekben egyaránt hatásosnak bizonyultak infarktus, bizonyos neurodegeneratív betegségek vagy diabéteszes szövődmények gyógyításában. A membránok azonban csak egy optimális lipid- és fehérje-összetételnél képesek biztosítani a stresszjelképzés és jelátvitel egészséges szervezetre jellemző működését. A membránok lipidösszetétele, így a membránok szerveződése bizonyos kórállapotokban módosul.
A terápiás – gyógyszeres vagy genetikus – beavatkozás hatékonyságához nélkülözhetetlen a „normális” membránok pontos „térképezése”, a membránhibák feltárása. Lehetséges-e megtalálni az egyes betegségek kialakulásáért felelős lipideket, azután az okozott membránhibákat? A válasz: talán igen. A megoldás kulcsa az a gyorsan fejlődő, rendszerszemléletű új tudományág lehet, amely a lipidanalitikából kinőve a több ezer egyedi lipid gyors minőségi és mennyiségi térképezését tűzi ki célul. A neve lipidomika. Az első hazai lipidomikai laboratóriumot a Dél-alföldi Neurobiológiai Tudásközpont keretei között sikerült felállítanunk nemrég Szegeden.
Megvetettük az alapjait egy másik, napjainkban születő és izgalmasan új potenciális gyógyító eljárásnak, a lipidterápiának. A lipidterápia alapját maguknak a lipideknek a nagyon is tervszerűen végrehajtott membránokba építése jelentheti azért, hogy javítsunk vagy helyrehozzunk membránfüggő elváltozásokat. A természetes táplálékainkban előforduló olajsav hidroxiszármazékával, a minervallal végzett laboratóriumi és klinikai tesztek tipikusan ilyen célokat szolgálnak. Ahogy azt Escriba és munkatársai igazolták, a minerval bevitele a sejtfelszíni membránokba képes átállítani azokat a „lipidkapcsolókat”, amelyek a fontos „kétállású” fehérjéknek a sejtbelső és a felszíni membránok közötti eloszlását kontrollálják. A molekula biológiai hatását a szerzők képesek visszavezetni a természetes olajsav és a gyógyszerjelölt hidroxiszármazéka „fejcsoportjai geometriájának” különbségére. A minerval ígéretes a rákterápiában vagy a magas vérnyomás kezelésében.
Évtizedekkel ezelőtt merült fel annak a lehetősége, hogy membránjaink összetétele és anyagcsere-folyamataink sebessége között kapcsolat lehet. Később már nem a telítetlen zsírsavak aránya és valamely életfolyamat kapcsolatát vizsgálták. Ehelyett mérték azt a membránokban fellépő extra „lemezes nyomóerőt”, amely azért áll elő, mert a membránokban a lipidmolekulák egymás mellé rendeződő lábai a bennük levő kettős kötések nagyobb száma miatt egyre cikcakkosabb alakzatot öltenek. A zsírsavak telítetlensége által a membránbelsőben okozott belső feszítőerővel arányosan nőtt a közismerten nagy fontosságú membránfehérje aktivitása. A történetnek itt még nincs vége. A növekvő lipidtelítetlenség ugyanis bár fokozza számos membránesemény működésének sebességét, egyben jelentős mértékű kockázatot is hordoz, mégpedig oxidatív stresszérzékenysége okán! Oxidatív stresszt okozhat a vékonyodó ózonpajzs, a környezetünket szennyező anyagok százai és így tovább. És mindeközben membránlipidjeink telítetlen kötései elsőként válnak az oxigén-szabadgyökök áldozataivá. Mindezek fényében nem kizárt, hogy a fajok élettartamának eltérései nagymértékben függenek lipidjeik zsírsavainak jellegzetes telítetlenségi szintkülönbségeitől.
A fenti szöveg a november 27-én elhangzott előadás rövidített változata. Az előadás megtekinthető december 2-án (szombaton) 9.35-kor az M 1, 10.40-kor a Duna Televízió és 4-én (hétfőn) 9 órakor az M 2 műsorán. A következő előadást 4-én 19.30-kor a Jövő Háza Teátrumban (Budapest II., Fény utca 20–22.) Janka Zoltán tartja Agybaj-biológia – a kedélyvesztéstől a tébolyig címmel. A részvétel ingyenes, az előadások teljes szövegét a hozzászólásokkal és a vitával együtt a www.mindentudas.hu weblapon találják meg az érdeklődők.
origo.hu
Szentkirályi: Semmi keresnivalója a szivárványos zászlónak a Városházán!
