Dublinban született egy tízgyermekes családban. Apja kisvállalkozó, adóbegyűjtő, politikus volt, aki alkoholistaként zűrös ügyeivel nyomorba vitte a családot. Katolikus anyja fiát papnak szánta, így Joyce jezsuita iskolákban tanult, majd 1898-ban a szintén jezsuita dublini University College hallgatója lett. Ekkorra már teljesen kiábrándult a katolikus hitből, az egyetemen sem teológiát, sem filozófiát nem hallgatott, inkább nyelveket tanult (például norvégot, hogy Ibsent olvashasson), és érdeklődése egyre inkább az írás felé fordult.
Első műve, Az ibseni új dráma című értekezés 1900-ban jelent meg a londoni Fortnightly Review hasábjain. Ezt követően elsősorban verseket írt, amelyek később a Kamarazene című kötetben láttak napvilágot.
Közben elhatározta, hogy orvos lesz, és 1902-ben, záróvizsgái után Párizsba utazott, ahol kiderült: dublini diplomáját nem ismerik el, és a tandíjra sincs elég pénze.
Nem egészen egy év elteltével hazatért, és Stephen Hero címen belekezdett egy önéletrajzi ihletésű regénybe, amelynek újraírt változatát csak 1916-ban jelentette meg Ifjúkori önarckép címmel. Közben felkérést kapott a The Irish Homestead című laptól egyszerű, Írországban játszódó történetek írására. A novellák egybegyűjtött füzérét 1914-ben Dublini emberek címmel jelentette meg kötetben.
1904-ben ismerte meg Nora Barnacle-t, a dublini Finn”s Hotel szobalányát, aki hamarosan élettársa lett. Viszonyuk sajátos volt: Nora az érzelgős, olcsó regényekért rajongott, társa műveit soha nem olvasta, az írást afféle gyerekes hóbortnak tartotta.
Joyce mindezek ellenére nagyon szerette a nőt. 1904-ben a horvátországi Pulába, majd Triesztbe költöztek, ahol megszülettek gyermekeik, George és Lucia. 1906 és 1907 között Joyce néhány hónapig egy római bank alkalmazásában állt, majd ismét visszatért Triesztbe.
1909-ben rövid időre hazalátogatott Írországba, ahol egy ír mozihálózatot akart létrehozni, sikertelenül. Ekkor szakított végleg szülőhazájával, amelynek nacionalizmusát, vallásos elfogultságát hevesen elutasította, s legtöbb művében igen érzékletesen és kritikusan ábrázolta.
Az első világháború kitörése után Zürichbe költöztek, ahol Joyce hozzálátott az Ulysses írásához.
Mivel lassan, aprólékosan dolgozott, pénzkeresésre nem volt módja, a nyomortól csak a kiadók, a csodálók és a kevés barát anyagi segítsége mentette meg a családot. A szegénység mellett többféle szembetegséggel is meg kellett küzdenie, többször műtötték, néha rövidebb időre teljesen elvesztette látását.
Az Ulyssesből először Amerikában publikáltak fejezeteket a Little Review hasábjain. A mű közfelháborodást keltett, pornográfia vádjával be is tiltották egészen 1933-ig. 1920-ban Joyce-ék Párizsba költöztek, a teljes mű először itt jelenhetett meg 1922-ben.
A regény egyetlen nap, 1904. június 16. története a három főszereplő, Leopold és Molly Bloom, valamint Stephen Dedalus belső monológjain keresztül leképezve.
