De játszott többek között Martin Scorsese szürrealista kitérőjében, a Lidérces órákban, és a Jack Nicholson és Meryl Streep főszereplésével forgatott Mike Nichols-moziban, a Féltékenységben is. Később rendszeres szereplője lett Christopher Guest ál-dokumentumfilmjeinek (Guffmanre várva, a Nem kutya, Egy húron), de leghíresebb szerepe nyilvánvalóan Kevin édesanyja volt a Reszkessetek, betörők! első és második részében.
A 2010-es évektől ismét szélesebb figyelmet kapott a Magyarországon kevésbé ismert Schitt’s Creek sikere nyomán, amiben Moira Rose megformálásáért Emmy-díjat nyert. Emellett számos televíziós sorozatban vendégszerepelt, legutóbb feltűnt A The Last of Us második évadában is. de animációs filmekben is szinkronizált.
Catherine O’Hara 1992 óta élt házasságban Bo Welch látványtervezővel, akivel két fiuk született.
Nyugodjék békében!
